2024年3月15日发(作者：)

西南医科大学学报2022年第45卷第3期

JournalofSouthwestMedicalUniversityVol.45No.32022

249

论著

香砂六君子丸治疗胃轻瘫的活性成分和作用机制

王巧稚

1

，刘校彤

2

，夏朝霞

3

，王琼

4

1.西南医科大学基础医学院（泸州646000）；2.江阳城建职业学院医药康养学院（泸州646100）；3.泸州市人民医院内分泌科（泸州646000）；

4.西南医科大学附属中医医院中葡中医药国际合作中心（泸州646000）

【摘要】目的探索香砂六君子丸的活性成分及其治疗胃轻瘫导致延迟胃排空的可能作用机制。方法通过（traditionalchinesemedicine

systenspharmacologydatabaseandanalysisplatform，TCMSP）和（traditionalchinesemedicineintegrateddatabasel，TCMID）数据库及相关文献收集

香砂六君子丸的活性成分及靶蛋白，通过GeneCards数据库收集胃轻瘫和延迟胃排空的靶点；由以上数据来构建“成分-靶点-通路”和PPI网

络图；对结果进行GO和KEGG富集分析，应用分子对接技术进行初步验证。结果筛选出105个有效化合物，可通过调节IL6、CASP3、EGFR

等92个潜在靶点发挥作用；涉及TNF、AGE-RAGE等相关信号通路。分子对接结果显示出良好的亲和力。结论在香砂六君子丸中，槲皮素、

黄芩素、β-谷甾醇等活性成分，可能是防治胃轻瘫所致的延迟胃排空的物质基础，涉及抗感染和抗凋亡等途径，本研究结果可为后续的相关

理论和临床研究提供参考。

【关键词】香砂六君子丸；胃轻瘫；延迟胃排空；网络药理学

【中图分类号】R285.5；R259文献标志码ADOI：10.3969/.2096-3351.2022.03.014

ActiveingredientsandpotentialmechanismofXiangshaLiujunPill

intreatinggastroparesis

ofBasicMedicalSciences，SouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China；ofMedicineandRehabilitation，

WANGQiaozhi

1

，LIUXiaotong

2

，XIAZhaoxia

3

，WANGQiong

4

JiangyangCityConstructionCollege，Luzhou646100，China；mentofEndocrinology，LuzhouPeople'sHospital，Luzhou646000，

China；-PortugalTCMInternationalCooperationCenter，talofSouthwestMedicalUniversity，Lu⁃

zhou646000，China

【Abstract】ObjectiveTostudytheactiveingredientsofXiangshaLiujunPillandtoexplorethepossiblemechanismofdelayed

sTheactiveingredientsandtargetproteinsofXiang⁃

shaLiujunPillwerecollectedthroughTCMSP，getsofgastroparesisanddelayedgastric

“ingredients-targets-pathways”andprotein-proteininteractionnetwork

ultsweresubjecttoGOandKEGGpathwayenrichmentanalysesandwerepreliminarily

sAtotalof105effectivecompoundswerescreenedout，whichplayedrolesbyregulating

includingquercetin，baicaleinandβ-sitosterolinXiangshaLiujunPillmaybethematerialbasisforthepreventionandtreatmentofde⁃

enceforsubsequentrelatedtheoreticalandclinicalstudies.

92potentialtargetsincludinginterleukin-6，caspase-3，andepidermalgrowthfactorreceptor，withtumornecrosisfactor，AGE-RAGE，

sionTheactiveingredients

layedgastricemptyingcausedbygastroparesis，dywillprovidearefer⁃

【Keywords】XiangshaLiujunziPills；Gastroparesis；Delayedgastricemptying；Networkpharmacology

胃轻瘫综合征（gastroparesissyndrome，GS）又称为

胃麻痹或者胃无力，是以早饱、腹胀、恶心、发作性干呕

体重减轻等为主要症状，以胃排空延缓为特征的症状

群。但这一疾病经内镜检查无上消化道的机械性梗阻

或肝胆器质性病变

[1]

。胃轻瘫最常见的病因是糖尿病，

糖尿病胃轻瘫（diabeticgastroparesis，DGP）会加重糖代

谢的异常，影响药物吸收；胃轻瘫还可继发于手术和感

染等疾病；此外，仍有部分病因不明的特发性胃轻瘫

[2]

。

基金项目：国家自然科学基金（81773896）；泸州市科技局项目[2014-S-48（2/6）]

第一作者简介：王巧稚，副教授，硕士。

通信作者：王琼，教授，博士。E-mail：

引用本文：王巧稚，刘校彤，夏朝霞，等.香砂六君子丸治疗胃轻瘫的活性成分和作用机制[J].西南医科大学学报，2022，46（3）：：

10.3969/.2096-3351.2022.03.014

250

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由于对GS发病机制的认识尚不明确，西医对于胃

轻瘫的治疗主要有：促胃肠动力、控制血糖及维持水电

解质平衡等，临床上尚无非常有效的治疗手段。香砂六

君子丸是中医治疗DGP的常用方剂之一。香砂六君子

丸，源于《古今名医方论》中的方剂香砂六君子汤，其功

效为益气健脾，行气和胃。临床上常用于治疗脾胃气

虚，痰浊中阻所致的胃痛、腹满腹胀、不思饮食、恶心呕

吐、消瘦和乏力等。有研究表明，香砂六君子丸可明显

改善DGP患者的临床症状

[3]

，通过调节激素水平及相

关神经促进胃肠蠕动，减轻胃部不适的症状，改善患者

胃排空时间

[4-5]

。但在治疗过程中，香砂六君子丸发挥其

药效作用的相关活性物质和机制尚不清楚。

近年来，通过网络药理学构建药物-靶点-疾病之

间的复杂网络，分析中药复方所含复杂化学成分和药

理作用，从整体性对药效进行评价和分析，并对方剂相

关潜在成分及机制进行研究，是探究中药有效成分的

一种新思路

[6]

。本文通过网络药理学方法对该方剂的成

分和相关靶点进行分析，探索可能的作用机制，使用分

子对接对其进行初步验证，为其临床应用及后期实验

研究提供新的思路和依据。

分和靶点之间的关系，构建靶点网络（Protein-protein

interactionnetwork，PPInetwork）。使用Cytoscape3.8.0对

结果进行网络可视化，用barplot函数在R软件中绘制

核心蛋白靶点图。通过上述操作得到的Drug_Disease.

txt，进入STRING数据库后输入所有靶蛋白，选择“Ho⁃

mosapiens”进行搜索且隐藏孤立靶点，以0.4作为最小

据cytoscape中的系数对药物主要活性成分进行筛选。

1.2.5GO和KEGG富集分析将得到的Drug_Disease.

txt，在R中安装“DOSE”、“clusterprofiler”、“pathview”数

据包，使用Ultra-Edit编辑GO和KEGG富集分析的脚

本。通过R运行后得到GO和KEGG富集分析的结果图

和相关数据。

1.2.6主要成分分子对接对基于香砂六君子丸和胃

轻瘫所构建的网络模型中关键的成分与靶点进行分子

对接，首先在PDB（/）数据库中获取

主要靶点（IL6、EGFR）的蛋白晶体复合物，再使用Py⁃

MOL软件将两者中的水分子、磷酸根及其他非活性相

关配体去除，再把原配体从靶蛋白上分离

[10]

。之后，于

PubChem中搜索小分子并保存其结构。将小分子和靶

BQT格式，然后将小分子与靶蛋白进行分子对接

[11]

。

相关系数为标准，得到靶点之间的互作关系

[9]

。并且根

1数据来源和检索分析方法

1.1数据的获取

TCMSP和TCMID数据库获取药物相关的信息

[7-8]

。整个

选择GeneCards数据库获取疾病相关信息；通过

蛋白的3D结构导入AutoDockvina软件中保存为PD⁃

2结果

2.1香砂六君子丸-胃轻瘫所致延迟胃排空靶点交集

通过检索及筛选数据库得到活性成分105种，且

去重后得到121个药物相关靶点。经GeneCards数据库

检索并排除重复靶点后，得到与胃轻瘫和延迟胃排空

相关靶点共2368个。通过求交集绘制Venn图，得到药

物与疾病共同靶点92个，见图1。

分析过程中用了Ultra-Edit软件进行脚本编写和处理，

Cytoscape3.8.0软件进行网络可视化；STRING数据库进

软件以及Perl软件对结果进行后续处理和分析。

1.2分析方法

1.2.1香砂六君子丸的化学成分数据库的构建以“木

香、砂仁、半夏、陈皮、人参、炙甘草、白术、茯苓、生姜、

大枣”为关键词，基于TCMSP数据库以及用户指南（口

服生物利用度≥30%，药物相似性≥0.18）、TCMID数据

库和文献获取药物成分以及靶点信息。

1.2.2胃轻瘫和延迟胃排空相关靶蛋白的数据获取

在GeneCards数据库中输入“胃轻瘫（Gastroparesis）”和

“延迟胃排空（delayedgastricemptying）”进行检索，下

载数据保存为Excel格式。

1.2.3香砂六君子丸和胃轻瘫所致延迟胃排空靶蛋白

交集的整理将药物（香砂六君子丸）与疾病（胃轻瘫和

延迟胃排空）相关的靶蛋白，分别整理，形成和

数据包，用Ultra-Edit软件编辑求交集的脚本并运行，输

出两者交集靶蛋白为Drug_，并绘成交集图。

1.2.4构建可视化与蛋白互作网络基于药物活性成

两个文件，在R软件中安装“Venn-Diagram”

行PPI网络构建和分析；采用Bioconductor数据库和R

2.2“成分-靶点-通路”网络与PPI网络的构建

图1药物与疾病靶点交集Venn图

Figure1Venndiagramofintersectionofdruganddiseasetargets

2.2.1成分-靶点网络分析用Cytoscape3.8.0将中

药、主要活性成分、靶蛋白与疾病的关系可视化，如图2

所示，蓝色为中药名（香砂六君子丸XSLJZW），红色为

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疾病（胃轻瘫Gastroparesis），紫色显示的是靶点，绿色

显示的为活性成分。

2.2.2PPI结果通过STRING数据库，将交集后的92

个关键蛋白进行可视化，见图3。其中，白蛋白（albu⁃

min，ALB）；白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）；细胞

凋亡相关半胱氨酸肽酶（apoptosis-relatedcysteinepep⁃

tidase，caspase3）；表皮生长因子受体（epidermalgrowth

factorreceptor，EGFR）；MYC基因（MYC）；丝裂原激活

蛋白激酶8（MAPK8）；等靶点与较多其他靶点关联，为

核心靶点，见图4。

图2药物成分-靶点网络图

Figure2Drugcomponent-targetsnetworkdiagram

图3香砂六君子丸与胃轻瘫所致延迟胃排空靶点的PPI结果图

Figure3ThediagramofPPInetworkofXiangshaLiujunziPillsandDelayedgastricemptyingcasedbyGastroparesis

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据库中找到相关通路共120条。根据通路中所含的关

键蛋白数量和相关性评分，为香砂六君子丸中排名前

20的作用于胃轻瘫和延迟胃排空的关键通路，如图6

所示，涉及途径和通路有：卡波西肉瘤相关疱疹病毒感

染、人巨细胞病毒感染、晚期糖基化终末产物（ad⁃

vancedglycosylationendproducts，AGEs）-糖基化终末

产物受体（receptorofAGEs，RAGE）信号通路、肿瘤坏

死因子（tumornecrosisfactor，TNF）信号通路等。

2.4关键小分子活性物质与主要靶点的分子对接结果

将槲皮素与IL6和EGFR进行分子对接，vina评分

的值显示了蛋白质和化合物之间的结合活性，较低的

值代表更大的亲和力，对接结果显示出具有良好的亲

和力，提示香砂六君子丸治疗胃轻瘫网络模型构建具

图4barplot函数核心蛋白图

Figure4Thecoreproteinplotofthebarplotfunction

有较高的准确性，见表1。对接结果可见，槲皮素与IL-6

的ARG-30（精氨酸）和ARG-182各形成一个氢键；槲

皮素与EGFR的ARG-525、ASN-526（天冬酰胺）、

MET-477（甲硫氨酸）各形成一个氢键；黄芩素与IL-6

的ARG-179和ARG-182各形成2个氢键；黄芩素与

β-谷甾醇与EGFR的CYS-481（半胱氨酸）形成一个氢

键，见图7。

2.3GO与KEGG的富集分析结果

2.3.1GO结果通过富集分析，得到与关键靶蛋白相关

的功能共109种。根据相关性分析，香砂六君子丸对胃轻

瘫和延迟胃排空的作用主要是通过影响DNA结合转录激

活物活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性结合、DNA结合转录激活

物活性、DNA结合转录因子结合等发挥作用，见图5。

2.3.2KEGG结果基于关键蛋白，在Bioconductor数

ER的MET-477和LEU-408（亮氨酸）各形成一个氢键；

图5GO分析结果

Figure5TheresultofGOanalysis

注：点越大且越红，相关性越高

表1小分子与主要靶点对接结果

Table1Dockingresultsofsmallmoleculeswithmajortargets

靶蛋白

IL-6

EGFR

IL-6

EGFR

EGFR

蛋白库编号（PDBID）

1ALU

6DI3

1ALU

6DI3

6DI3

原配体

TLA

GJA

TLA

GJA

GJA

活性位点三维坐标

x=-7.677；y=-12.743；z=0.048

x=20.213；y=9.344；z=5.528

x=-7.677；y=-12.743；z=0.048

x=20.213；y=9.344；z=5.528

x=20.213；y=9.344；z=5.528

小分子

Quercetin（槲皮素）

Quercetin（槲皮素）

Baicalein（黄芩素）

Baicalein（黄芩素）

β-sitosterol（β-谷甾醇）

结合能（kcal/mol）

-4.5

-7.0

-5.6

-8.1

-7.8

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图6KEGG分析结果

Figure6TheresultofKEGGanalysis

注：点越红且点越大，相关性就越高

ABC

DE

图7小分子活性物质与靶蛋白对接结果图

Figure7DiagramsofMoleculardockingresults

注：A：IL-6与槲皮素；B：EGFR与槲皮素；C：IL-6与黄芩素；D：EGFR与黄芩素；E：EGFR与β-谷甾醇

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3讨论

香砂六君丸脱胎于传统的香砂六君子汤，其中木

香可消食、行气止痛，可用于胸胁脘痛；人参健脾益

气、温甘养胃；白术可利水润燥、益胃健脾，助益气推送

之力

[13]

；茯苓健脾渗湿；陈皮祛痰降气；砂仁温中醒脾；

半夏止呕祛湿；炙甘草能和中温胃。白术对胃肠道具有

双向调节作用，机制可能与肠神经系统传导及分泌，胃

肠道的激素分泌或者相互协同作用相关

[14]

。

GAS）也在DGP中有一席之地，它的主要功能是：刺激

胃酸分泌和胃肠运动，为泌酸区胃黏膜提供营养支持

[15-17]

[12]

述网络药理学分析结果有一定的可靠性。对接的结果

提示这些成分可能通过影响EGFR和IL-6的表达来调

节胃轻瘫和延迟胃排空的炎症反应。上述分析结果与

文献所述的药理学作用及部分通路验证结果一致，进

一步的说明了本研究的可靠性。

利用网药分析中药复方治疗胃轻瘫疾病已有相关

研究。如用加味桃核承气汤防治

[33]

，半夏泻心汤治疗糖

尿病胃轻瘫

[34]

，分析结果显示半夏泻心汤活性成分中

对应靶点较多的为槲皮素、汉黄芩素、山奈酚，与本文

所分析的活性成分类似。今后可考虑在槲皮素、黄芩素

等单一成分上进行深入实验研究。

由胃窦和小肠上皮G细胞分泌的胃泌素（gastrin，

。

当血糖出现升高时，生长抑素的分泌水平降低，其对

4结论

本文通过分析药物与疾病靶点之间的网络关系，

有效地揭示了香砂六君子丸治疗胃轻瘫导致延迟胃排

空的可能机制。胃轻瘫的主要病因是糖尿病，且与炎症

反应相关，根据分析结果，推测该方剂中槲皮素、黄芩

素以及β-谷甾醇等活性成分可能作用于ALB、IL-6、

CASP3、EGFR、MYC、MAPK8和VRGFA等靶点，涉及有

卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、人巨细胞病毒感染通

路、TNF及AGE-RAGE信号通路，虽然网络药理学分

析具有一定的局限性，但本文结果还是为进一步探讨

潜在机制和优化实验设计提供了重要的参考依据。

（利益冲突：无）

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GAS分泌的抑制作用减弱，故糖尿病胃轻瘫患者常伴

GAS水平增高

[16]

。目前有研究表明，香砂六君子汤治疗

快胃肠运动有关。不仅如此，炎症也是DGP患者中导

致胃排出延迟的重要原因之一，其中IL-6、IL-10和

TNF-α起着至关重要的作用

[19-20]

[18]

DGP的机制与通过抑制胃动素和胃泌素的分泌从而加

。

本次研究获得香砂六君子丸作用于胃轻瘫的对应

活性成分共105种，其中有较多潜在靶点的有：槲皮

素、乙酰氧基苍术酮、黄芩素等天然黄酮类化合物，以

及β-谷甾醇和6-甲基姜辣二醇双乙酸酯（6-methylgin⁃

抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等作用

[21-22]

gediacetate2）等甾醇类的组分，这些成分具有抗氧化、

。有研究表

明，槲皮素可消除活性氧自由基，降低炎症因子分泌

[23-24]

，

以及改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性

[25-26]

。黄芩

素可以下调炎性因子如IL-6、TNF-α的表达水平，降低

细胞内活性氧水平，抑制P38的磷酸化及相关通路发

挥其抗炎作用，此外，黄芩素对酸化的乙醇诱导的胃损

伤显示出保护作用，可以增加胃黏液分泌并且降低胃

酸分泌

[27-29]

。同样的，β-谷甾醇在抑制炎性细胞和炎性

[30]

因子上也有突出表现，有研究表明其可通过抑制CAS1

的产生及MAPK信号通路的活化来产生作用；此外，

β-谷甾醇还可以增加胰岛素的分泌和活性，促进脂肪

细胞对葡萄糖的吸收，并且还可以促进脂肪溶解，还可

抗动脉粥样硬化作用

[31-32]

。

本文基于网络药理学的方法，筛选出了疾病相关

的靶点，选取了有较高系数的IL-6和EGFR与通过网

络分析所得的槲皮素、黄芩素以及β-谷甾醇进行分子

对接模型验证。分子对接的结果显示：槲皮素和黄芩素

与IL-6、EGFR都具有良好的亲和力，β-谷甾醇与EG⁃

FR有较好的亲和力。这更加深入地显示出这三种活性

成分与靶蛋白之间的紧密作用关系，并且表明本文前

以降低C反应蛋白含量，下调血管细胞黏附因子起到

西南医科大学学报2022年第45卷第3期

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