2024年3月15日发(作者：)
·
1750
·
CHINESEJOURNALOFINTEGRATIVEMEDICINEONCARDIO-CEREBROVGASCULARDISEASE
Ma 2023 Vol.21 No.10
y
许琳洁
1
,
2
,
史大卓
2
,
张
莹
2
基于网络药理学及分子对接技术探讨越鞠丸加味
治疗高脂血症
、
2型糖尿病
、
抑郁症
“
异病同治
”
的
分子机制
、、“
摘要
目的
:
基于网络药理学和分子对接技术探讨越鞠丸加味对高脂血症
(
HL
)
2型糖尿病
(
T2DM
)
抑郁症
(
MDD
)
异病同治
”
的
物质基础和作用机制
。
方法
:
通过中药系统药理学分析平台
(
TCMSP
)
数据库检索并筛选出越鞠丸加味
(
香附
、
川芎
、
苍术
、
栀子
、
大
黄
、
黄芪
、
柴胡
)
的中药活性成分及作用靶点
。
利用GeneCards
、
DisGeNET
、
OMIM数据库筛选HL
、
T2DM
、
MDD疾病靶点
,
将药物和
疾病靶点取交集后获得的共有靶点导入STRING数据库获得蛋白质蛋白质相互作用
(
PPI
)
关系
,
并应用Cytoscape3.8.2构建PPI
-
网络
。
采用R语言ClusterProfiler程序包对关键靶点进行基因本体
(
GO
)
及京都基因和基因组百科全书
(
KEGG
)
通路富集分析
,
并
利用Cytoscape3.8.2构建关键靶点功能通路图及关键靶点中药药理调控网络
。
采用AutoDockTools进行分子对接研究
。
结果
:
--
、
越鞠丸加味筛选得到活性成分87个
,
作用靶点236个
,
HL
、
T2DM
、
MDD及越鞠丸加味共有靶点有蛋白激酶B1
(
AKT1
)
白细胞介素
(
、
IL
)
6
、
肿瘤坏死因子
(
TNF
)
等127个
。
KEGG分析得到脂质和动脉粥样硬化
、
晚期糖基化终产物
(
AGEs
)
及其受体
(
RAGE
)
IL17
--
信号通路等
,
涉及对脂多糖反应
、
膜筏
、
核受体活性等生物学过程
。
分子对接显示关键靶点与槲皮素结合活性较好
。
结论
:
越鞠丸
。
本研究初步揭示了越鞠丸加味对3种疾病异病同治的现代生加味主要通过抑制炎症及调节免疫对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同治
”
物学机制
,
为探究中医异病同治治疗原则的内涵提供了一定科学依据
。
:
/
doi
.1672-1349.2023.10.004
j
关键词
高脂血症
;
2型糖尿病
;
抑郁症
;
越鞠丸
;
异病同治
;
网络药理学
;
分子对接技术
MolecularMechanismofModifiedYuejuPillsin"HomotherapyforHeteropathy"forHyperlipidemia,Type2Diabetes,andMajor
DepressionDisorderBasedonNetworkPharmacologyandMolecularDocking
XULinjie,SHIDazhuo,ZHANGYing
GraduateSchoolofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China;NationalClinicalResearchCenterfor
CardiovascularDiseasesofTraditionalChineseMedicine,XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing
100091,China
CorrespondingAuthor
ZHANGYing,Email:*******************
-
Abstract
Objective:ToexploredthemolecularmechanismofModifiedYuejuPillsin"homotherapyforheteropathy"for
hyperlipidemia,type2diabetes,andmajordepressiondisorderbasedonnetworkpharmacologyandmoleculardockingmethod.
Methods:TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform(TCMSP)wasusedtosearchand
screentheactivecomponentsandactiontargetsofModifiedYuejuPills(RhizomaCyperi,LigusticumChuanxiong,Atractylodes,
Gardenia,Rhubarb,Astragalusmembranaceus,andBupleurum).Thediseasetargetsofhyperlipidemia,type2diabetesmellitus,and
majordepressivedisorderwerescreenedusingGeneCards,DisGeNET,andOMIMdatabases,andthecommontargetsobtainedafter
theintersectionofdrugsanddiseasestargetswereimportedintotheSTRINGdatabasetoobtaintheproteinproteininteraction(PPI)
-
relationship,nguageClusterProfilerpackagewasusedto
analyzethegeneontology(GO)andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes(KEGG)ape3.8.2
wasusedtoconstructthekeytargetfunctionpathwaydiagramandthepharmacologicalregulationnetworkoftraditionalChinese
--
s:Atotalof87activecomponentsand236
actiontargetswereobtainedfromtheModifiedYuejuPills,and127commontargetssuchasproteinkinaseB(AKT)1,interleukin(IL)6,
-
tumornecrosisfactor(TNF)werefoundinhyperlipidemia,type2diabetes,andmajordepressiondisorder,andtheModifiedYuejuPills.
ThekeytargetsofKEGGanalysisweremainlyenrichedinthelipidandatherosclerosis,advancedglycationendproducts(AGE)receptor
-
foradvancedglycationendproducts(RAGE)signalingpathway,andIL17signalingpathway,involvingbiologicalprocessessuchas
-
lipopolysaccharidereaction,membranerafts,lardockingvalidationshowedthatthekey
sion:TheModifiedYuejuPillstreatshyperlipidemia,type2diabetes,and
majordepressiondudypreliminarilyrevealedthe
modernbiologicalmechanismofModifiedYuejuPillsforthesimultaneoustreatmentofhyperlipidemia,type2diabetes,andmajor
depressiondisorder,andprovidedacertainscientificbasisforexploringthetreatmentprincipleofsimultaneoustreatmentofdifferent
diseasesintraditionalChinesemedicine.
Keywords
hyperlipidemia;type2diabetesmellitus;majordepressivedisorder;YuejuPills;treatingdifferentdiseaseswithsame
method;networkpharmacology;moleculardocking
;
基金项目
中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金
(
13
YQ008
)
中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目
(
2021A03115
)
--
;
作者单位
1.北京中医药大学研究生院
(
北京100029
)
2.中国中医科学院西苑医院
国家中医心血管病临床医学研究中心
(
北京100091
)
通讯作者
张莹
,
E
:
*******************
-
引用信息
许琳洁
,
史大卓
,
张莹.基于网络药理学及分子对接技术探讨越鞠丸加味治疗高脂血症
、
2型糖尿病
、
抑郁症
“
异病同治
”
的分子机制
[
J
]
.中
:
西医结合心脑血管病杂志
,
2023
,
21
(
10
)
1750
1763.
-
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中西医结合心脑血管病杂志
2023
年
5
月第
21
卷第
10
期
·
1751
·
hyperlipidemia
,
HL
)
可引起动脉粥样硬
高脂血症
(
化
、
冠心病
、
脑卒中等严重心脑血管疾病
。
我国成人血
2
]
。
国际糖尿病联盟
年心血管病病人增加约920万人
[
3
]
。
T2DM常合并脂代谢紊
2030年将上升至7.8%
[
域融合形成的新兴学科
,
其诞生和发展为探究中药成
分的药理机制
、
复方干预疾病的分子机制提供了新思
可从系统
、
整体的角度探求中药治疗疾病的物质基础
和分子机制
,
这在很大程度上与中医的整体观念相契
15
]
。
通过构建
“
路
[
药物
靶点基因疾病
”
网络
,
研究者
---
1
]
,
脂异常总患病率高达40.4%
[
预计2010年
—
2030
,
指出
,
全球人群6.6%患有2型糖尿病
(
T2DM
)
且预估
4
]
,
乱
[
并多伴发抑郁等心理障碍
,
其发生率高达30%
~
5
]
。
抑郁症
(
50%
[
majordepressivedisorder
,
MDD
)
是
16
]
,
合
[
也为探究中医
“
异病同治
”
治疗原则的科学内涵
4
]
提供了研究思路
。
运用这一研究模式
,
郭航等
[
对六
味地黄丸治疗高血压
、
T2DM
、
阿尔茨海默病异病同治
17
]
的机制进行探讨
;
吴丹等
[
挖掘出逍遥散治疗MDD
、
目前临床常见的情感障碍性精神疾病之一
,
世界卫生
组织
(
WHO
)
报告显示
,
MDD占据世界疾病负担总数
的4.8%
,
至2030年将跃居发病率第一位
,
且有发病率
6
7
]
-
。
通过中医
逐年增高
、
患病群体逐渐年轻化的趋势
[
T2DM共同的分子机制
,
这为探究越鞠丸加味
“
异病同
治
”
的机制提供了参考
。
本研究以网络药理学为基础
,
对越鞠丸加大黄
、
黄芪
、
柴胡治疗HL
、
T2DM及MDD
的靶点进行预测
,
初步探究其机制
,
以期为中医
“
异病
同治
”
的治疗原则提供科学依据
。
1
资料与方法
1.1
药物活性成分筛选及靶点预测
利用中药系统
病机分析
,
以上3种疾病均有肝郁脾虚的共同证型
。
肝气郁结导致脾失健运
,
酿液为痰
,
日久成瘀
,
出现糖
脂代谢紊乱及抑郁等疾患
。
——
越鞠丸
,,
出自朱震亨
《
丹溪心法
》
解诸郁之方
—
方由苍术
、
香附
、
川芎
、
栀子
、
神曲组成
,
为治疗六郁证
术除湿郁
,
川芎行血郁
,
栀子清火郁
,
神曲消食郁
,
若五
郁得解
,
则痰郁自消
。
本方诸法并举
,
然重在调理气
机
。
现代研究表明
,
越鞠丸具有降血糖
、
降血脂
、
改善
炎症反应
、
调节免疫等作用
,
对HL
、
T2DM
、
MDD等疾
8
9
]
-
。
临床研究表明
,
病疗效甚佳
[
在HL方面
,
越鞠丸
10
]
(
,
,
LDL
C
)
升高高密度脂蛋白胆固醇
(
HDLC
)
水平
[
--
11
]
;
对痰浊阻遏型HL效果尤佳
[
在T2DM方面
,
越鞠丸
12
]
;
可显著降低病人空腹及餐后2h血糖
[
在MDD方
(
气
、
血
、
痰
、
火
、
湿
、
食
)
之代表方
。
其中香附开气郁
,
苍
药理学分析平台
(
TCMSP
)
数据库
(
e.
-
黄芪
、
柴胡的活性成分进行检索
,
结合文献挖掘
,
获得
此复方的成分信息
。
以口服生物利用度
(
oral
bioavailability
,
OB
)
≥
30%及药物相似性
(
drug
[
18
]
likeness
,
DL
)
筛选出此7味中
≥
0.18为过滤条件
,
com/
)
分别对香附
、
川芎
、
苍术
、
栀子
、
大黄
、
药的活性成分
。
因神曲是由苍耳草
、
青蒿
、
苦杏仁粉等
按一定比例混合发酵而成的曲剂
,
因此
,
其药效并非基
于
“
成分靶标
”
的原则来发挥
,
而有可能是通过调节肠
-
道菌群发挥作用
,
故暂时无法基于整合药理学平台进
行分析
。
1.2
疾病潜在靶点筛选
利用GeneCards
(
、
/
)
OMIM
(
/
)
和DisGeNET
(
/
)
数据库分别
“
depression
”
的相关疾病靶点
。
其中GeneCards数
整理并剔除重复靶点
。
再根据文献挖掘补充未预测到
的活性成分的已知靶点
,
将疾病靶点与药物成分靶点
取交集
,
分别获得越鞠丸加味治疗HL
、
T2DM
、
MDD的
作用靶点
。
1.3
关键靶点蛋白质蛋白质相互作用
(
PPI
)
网络构
-
建
通过EXCEL2016软件
,
筛选出越鞠丸加味
、
HL
、
T2DM
、
MDD的共有靶点作为异病同治关键靶点
,
运用
R语言VennDiagram1.6.20包绘制Venn图
。
将共同
19
]
关键靶点导入STRING
(
string
)
软件
[
-
20
]
用Cytoscape3.8.2软件
[
美化PPI网络图
,
并根据节
、
可显著降低总胆固醇
(
TC
)
低密度脂蛋白胆固醇
面
,
越鞠丸可有效治疗气郁型MDD
,
且可升高血清脑
14
]
“,
六郁
”
的侧重进行相应加减
[
而HL
、
T2DM
、
MDD
13
]
。
越鞠丸可根据
源性神经营养因子
(
BDNF
)
水平
[
多以痰郁
、
火郁
、
气郁偏重
,
偏火郁可加大黄
,
偏痰郁可
加黄芪
,
偏气郁多加柴胡
。
且通过复习文献发现
,
大
,
黄
、
黄芪
、
柴胡均可对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同治
”
均
具有抑制炎症
、
细胞增殖
、
氧化应激等作用
。
在中药功
效方面
,
大黄清热泻火
、
活血祛瘀
,
黄芪健脾益气
、
利水
“
预测关键词
“
hyperlipidemia
”
type2diabetesmellitus
”
和
据库筛选条件为相关性分数
(
relevancescore
)
≥
20
。
消肿
,
多项动物实验证明此二味中药可有效降低TC
、
、
三酰甘油
(
TG
)
LDL
C及血糖水平
,
临床试验证明其
-
对改善MDD症状效果显著
,
也有学者证明了以熟大
黄微粉为活性成分的中药制剂对治疗MDD疗效确
切
;
柴胡和解退热
、
疏肝解郁
,
对具有
“
肝气郁结证
”
诸
病疗效明显
。
故本研究对越鞠丸加大黄
、
黄芪
、
柴胡进
行网络药理学分析
,
以期对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同
治
”
的分子机制有一全面剖析
。
多学科
、
多领
网络药理学是以系统生物学为基础
,
,
中
,
选择物种为
“
智人
”
设置靶点关联的置信度为0.40
。
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1752
·
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y
点大小和颜色深度反映其连接度
(
Degree
)
大小
。
1.4
关键靶点基因本体
(
GO
)
和京都基因与基因组百
科全书
(
KEGG
)
通路富集分析
GO系统包括生物学
、。
对关键过程
(
BP
)
分子功能
(
MF
)
和细胞组分
(
CC
)
靶点进行GO功能分析和KEGG通路分析
,
挖掘各基因
所代表的生物学意义
。
使用R语言ClusterProfiler3.18.0
包进行分析
,
并使用enrichplot1.10.2包绘制条形图
及气泡图对结果进行可视化
。
1.5
关键靶点功能通路调控网络
--
1.5.1
关键靶点功能网络
将BP
、
CC和MF按
P
值
-
从小到大排序
,
分别取前20个条目及对应的关键靶点
并展示
,
构建关键靶点功能网络图
,
使用Cytoscape3.8.2
-
进行可视化
。
1.5.2
关键靶点通路网络
将KEGG结果按
P
值从
-
小到大排序
,
取排名前50条通路及对应靶点
,
构建关
键靶点通路网络图
,
使用Cytoscape3.8.2进行可视化
。
-
1.6
关键靶点中药药理调控网络
通过提取关键靶
点对应活性成分
,
构建中药药理调控网络
,
使用
Cytoscape3.8.2进行可视化
。
化合物ID
MOL000398
MOL004561
MOL000471
MOL004644
MOL004068
MOL004059
MOL000378
MOL004071
MOL000392
MOL000433
MOL000438
MOL002140
MOL000380
MOL002293
MOL007245
MOL013187
MOL000211
MOL000371
MOL003095
MOL000239
活性成分名称
1.7
核心靶点分子对接
从PDB
(
/
)
数据库得到靶点蛋白的三维晶体结构
,
去除原本带有
的小分子及水分子
,
通过AutoDockTools1.5.6完成
蛋白质加氢
、
计算电荷
。
从TCMSP数据库下载活性
成分三维结构
,
并且使用AutoDockTools对小分子进
行电荷平衡
、
可旋转的键检查
。
后根据受体活性中心
选择对接盒子范围
。
最后使用AutoDockvina计算受
(。
利用PyMol软件进行可视化
。
结合亲和力最高
)
体
、
配体对接
,
选择输出结果中结合自由能最低的结构
2
结
果
2.1
越鞠丸加味活性成分筛选及靶点预测结果
通
过查阅TCMSP数据库并检索文献
,
得到越鞠丸加味
化学成分数量
:
香附104个
,
川芎189个
,
苍术49个
,
栀子98个
,
大黄92个
,
黄芪87个
,
柴胡349个
。
按照
OB
≥
30%
、
DL
≥
0.18筛选复方活性成分
,
去重后共得
见表1
。
并得到63个活性成分作用的236个药物潜
。
在靶点
(
24个成分无作用靶点
)
到87个活性成分
,
列出OB值排名前20位的化合物
,
表1
越鞠丸加味活性成分预测结果
(
OB值排名前20位
)
OB
(
%
)
109.987
84.066
83.380
79.910
79.838
74.957
74.686
73.937
69.674
68.960
67.667
65.948
64.255
61.056
60.163
57.128
55.377
53.742
51.957
50.829
DL
0.296
0.591
0.241
0.233
0.371
0.723
0.298
0.643
0.212
0.706
0.265
0.275
0.425
0.611
0.265
0.640
0.776
0.476
0.407
0.291
中药来源
黄芪
栀子
大黄
柴胡
香附
香附
黄芪
香附
黄芪
川芎/黄芪
黄芪
川芎
黄芪
大黄
栀子
柴胡
黄芪
黄芪
栀子
黄芪
isoflavanone
sudan
Ⅲ
aloeemodin
-
sainfuran
rosenonolactone
khellolglucoside
7Omethylisomucronulatol
--
hyndarin
formononetin
FA
(3R)3(2hydroxy3,4dimethoxyphenyl)chroman7ol
-------
perlolyrine
(6aR,11aR)9,10dimethoxy6a,11adihydro6Hbenzofurano
[
3,2c
]
-------
chromen3ol
--
sennosideD_qt
3Methylkempferol
-
cubebin
mairin
3,9diOmethylnissolin
---
5hydroxy7methoxy2(3,4,5trimethoxyphenyl)chromone
------
jaranol
2.2
越鞠丸加味治疗HL
、
T2DM
、
MDD疾病潜在靶点
及异病同治共同靶点预测
HL预测靶点数量为
:
GeneCards1485个
,
OMIM3个
,
DisGeNET472个
,
取并集获得1669个靶点
,
见图1
。
T2DM预测靶点数
量为
:
GeneCards10968个
,
OMIM201个
,
DisGeNET
7个
,
取并集获得11048个靶点
,
见图2
。
MDD预测
靶点数量为
:
GeneCards12902个
,
OMIM1个
,
DisGeNET
1478个
,
取并集获得13134个靶点
,
见图3
。
3种疾
病取交集共获得1246个靶点
,
见图4
。
将上述药物靶点
与疾病靶点取交集
,
最终得到共有靶点127个
,
见图5
。
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中西医结合心脑血管病杂志
2023
年
5
月第
21
卷第
10
期
·
1753
·
图1
HL靶点
图4
3种疾病交集靶点
图2
T2DM靶点
图5
药物
、
疾病交集靶点Venn图
2.3
越鞠丸加味
“
异病同治
”
关键靶点PPI网络
共
得到127个蛋白互作关系
,
包括127个节点
、
2409条
边
,
见图6
。
将靶点按照Degree从大到小排列
,
列出
、
前20项
,
见表2
。
由图6可知
,
蛋白激酶B1
(
AKT1
)
图3
MDD靶点
、
白细胞介素
(
IL
)
6
、
肿瘤坏死因子
(
TNF
)
肿瘤抑制因
-
子P53
(
TP53
)
和IL
1
-
β
在网络中处于重要位置
。
图6
关键靶点PPI网络
(
Degree越大
,
颜色越深
,
节点越大
)
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·
1754
·
CHINESEJOURNALOFINTEGRATIVEMEDICINEONCARDIO-CEREBROVGASCULARDISEASE
Ma 2023 Vol.21 No.10
y
表2
越鞠丸加味治疗HL
、
T2DM
、
MDD的靶点以及对3种疾病
“
异病同治
”
的
靶点预测结果
(
Degree排名前20位
)
疾病
HL
T2DM
MDD
“
异病同治
”
靶点数量
(
个
)
靶点名称
127
215
216
127
、
AKT1
、
IL6
、
TNF
、
TP53
、
IL1
CASP3
、
EGFR
、
PPARG
、
PTGS2
、
HIF1A
、
MMP9
、
ESR1
、
FN1
、
MYC
、
-
β
FOS
、
CXCL8
、
HSP90AA1
、
PTEN
、
CCL2
、
IL10
PPARG
、
FOS
、
PTEN
、
CCND1
、
FN1
、
CXCL8
PPARG
、
FOS
、
PTEN
、
FN1
、
CCND1
、
CXCL8
、
AKT1
、
TP53
、
TNF
、
IL6
、
JUN
、
CASP3
、
IL1
EGFR
、
ESR1
、
MYC
、
HSP90AA1
、
PTGS2
、
HIF1A
、
MMP9
、
-
β
、
AKT1
、
TNF
、
TP53
、
IL6
、
JUN
、
CASP3
、
IL1
EGFR
、
ESR1
、
HSP90AA1
、
MYC
、
PTGS2
、
HIF1A
、
MMP9
、
-
β
、
AKT1
、
IL
6
、
TNF
、
TP53
、
IL1
CASP3
、
EGFR
、
PPARG
、
PTGS2
、
HIF1A
、
MMP9
、
ESR1
、
FN1
、
MYC
、
--
β
FOS
、
CXCL8
、
HSP90AA1
、
PTEN
、
CCL2
、
IL10
2.4
共有靶点GO和KEGG富集分析
使用Cluster
Profiler中默认背景基因集
,
共富集到2443条GO过
,
程
(
P
<
0.05&Count
>
2
)
其中GOBP2239个
,
GOCC
--
50个
,
GOMF154个
,
越鞠丸加味干预HL
、
T2DM
、
-
MDD涉及对脂多糖反应
、
膜筏
、
核受体活性等生物学
过程
,
见图7
~
图10
。
KEGG分析得到脂质和动脉粥
样硬化
、
晚期糖基化终产物
(
AGEs
)
及其受体
(
RAGE
)
信号通路
、
IL
17信号通路等170条通路
(
P
<
0.05&
-
,
Count
>
2
)
见图11
~
图14
。
图7
关键基因GO富集分析
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·
图8
HLGO富集分析
图9
T2DMGO富集分析
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1756
·
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图10
MDDGO富集分析
图11
关键基因KEGG通路富集分析
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1757
·
图12
HLKEGG通路富集分析
图13
T2DMKEGG通路富集分析
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1758
·
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y
图14
MDDKEGG通路富集分析
2.5
关键靶点功能通路调控网络
--
2.5.1
关键靶点功能网络
共有60个GO条目
,
119
-
个关键靶点
,
988个关系对
。
详见图15
。
2.5.2
关键靶点通路网络
包括50条KEGG通路
,
-
96个关键靶点
,
1003个关系对
。
详见图16
。
图15
关键靶点功能网络图
-
(
,
黄色圆点为靶点基因
,
紫色圆点为GO
BP粉色圆点为GOMF
,
绿色圆点为GOCC
)
---
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1759
·
图16
关键靶点通路网络图
-
(
红色圆点为KEGG通路
,
黄色圆点为关键靶点
)
2.6
关键靶点中药药理调控网络
包括越鞠丸加味7
味中药
,
药物活性成分55个
,
关键靶点127个
,
1270
个关系对
。
详见图17
。
图17
关键靶点中药药理调控网络图
(
紫色矩形为活性成分
,
青色椭圆形为关键靶点
,
橙色菱形为中药
)
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·
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2.7
分子对接结果
挑选PPI网络中Degree最高的
)
5个靶点
(
AKT1
、
IL6
、
TNF
、
TP53
、
IL1
作受体与其共
--
β
AKT1对应的晶体结构PDBID为1UNQ
,
IL6为
-
一般认为对接结合能越低
,
配体和受体间越有可能发
通配体活性成分槲皮素
(
quercetin
)
进行分子对接
。
1ALU
,
TNF为5UUI
,
TP53为6SL6
,
IL1
-
β
为5R8Q
。
生作用
,
小于
-
1.2kcal/mol
(
的对接结果
-
5.0kJ/mol
)
可行
,
本研究选择20次对接结合能最低的构象绘制
。
分子对接模式见图18
~
图22
。
图中绿色环状模型为
活性分子槲皮素
,
槲皮素附近的青色棍棒结构是与活
性分子有氢键相互作用的氨基酸残基
,
黄色虚线为活
性分子和氨基酸残基之间形成的氢键
。
图22
槲皮素
IL1
--
β
分子对接
[
]
对接结合能为
-
7.1kcal/mol
(
-
29.7kJ/mol
)
3
讨
论
又是导致心脑血管疾
HL既是临床常见独立疾病
,
21
]
。
糖脂代谢紊乱相互影响
,
病的危险因素
[
因此HL
、
22
]
。
我国有30%
~
40%的T2DMT2DM常合并发生
[
23
]
。
研究发现
,
病人伴发HL
,
且60岁以后更为多发
[
在T2DM病人中
,
HL可加重血管内皮细胞功能损伤
,
24
]
。
T2DM由于病程冗长
,
影响细胞免疫功能
[
并发症
繁多
,
病人多伴发抑郁状态
,
相关研究表明
,
T2DM病
图18
槲皮素
AKT1分子对接
-
[
]
对接结合能为
-
6.2kcal/mol
(
-
25.9kJ/mol
)
25
]
,
人心理障碍的发生率高达30%
~
50%
[
MDD也对
26
]
。
MDD和HL之间也
T2DM的临床疗效影响较大
[
存在一定相关性
。
T2DM
、
HL是冠心病的危险因素
,
MDD不但是冠心病的高度伴发疾病
,
还是强危险因
27
28
]
-
,
素
[
冠心病病人MDD患病率高达15%
~
30%
,
远
[
29
]
。
查阅文献发现
,
高于普通人群
(
10%
)
HL
、
T2DM
、
图19
槲皮素
IL6分子对接
--
[
]
对接结合能为
-
7.1kcal/mol
(
-
29.7kJ/mol
)
、
TNF
IL
1
TLR4
)
/核因子
B
-α--κ
β
激活Toll样受体4
(
30
32
]
-
(,
NF
B
)
信号通路
[
促进IL
6等释放
,
引发细胞间
-κ-
炎症信号呈级联反应
,
从而形成
“
炎性因子产生
NFB活
--κ
化炎性因子产生
”
正反馈信号环
,
最终诱发炎症反
-
33
35
]
-
应
[
有关
。
越来越多的研究表明
,
HL
、
T2DM
、
MDD
病人体内炎性因子增多的同时还伴有肠道菌群失
36
]
。
肠道菌群和大脑间的关联枢纽主要在胆碱能
调
[
37
]
。
抗炎通路
,
以调控全身/局部炎症
,
降低炎性反应
[
、、
MDD3种疾病中TNF
IL
1
IL
6等炎性因子均明
-α--
β
显增多
,
且HL
、
T2DM
、
MDD的发病机制均可能与
图20
槲皮素
TNF分子对接
-
[
]
对接结合能为
-
6.7kcal/mol
(
-
28.0kJ/mol
)
肠道菌群失调也会导致细菌溶解
,
释放脂多糖
,
使肠黏
38
]
。
有研究推
膜屏障受损
,
引发并加重肠道炎性反应
[
测其主要机制为
,
肠道菌群失调通过影响短链脂肪酸
、
脂多糖的产生并作用于肠脑轴
,
引起机体炎性因子水
-
平的改变
,
诱发慢性炎症
,
出现胰岛素抵抗和血脂代谢
异常
,
导致糖脂代谢紊乱和神经系统受损
,
引发HL
、
39
41
]
-
。
也有其他研究认为
,
T2DM
、
MDD
[
肠道菌群变化
可影响下丘脑垂体肾上腺轴功能
,
引起机体多系统
--
图21
槲皮素
TP53分子对接
-
[
]
对接结合能为
-
6.7kcal/mol
(
-
28.0kJ/mol
)
功能紊乱
,
导致T2DM
、
HL发生
,
并可影响海马区神经
42
]
。
临床研究表明
,
递质表达
,
从而出现MDD
[
HL
、
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2023
年
5
月第
21
卷第
10
期
·
1761
·
T2DM
、
MDD可通过诱发炎症反应
,
促进血管内斑块形
成
,
使斑块不稳定性增加
,
损害血管内皮功能
,
导致动
脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展
。
HL
、
T2DM
、
MDD之间相互作用
、
互为因果
,
均存在明显的炎症反
应
,
临床上常相伴发生
,
且均是心血管疾病危险因素
,
但目前对其共同致病机制及治疗方案尚需进一步
研究
。
““
高脂血症
”
2型糖尿病
”
抑郁症
”
的
中医学虽无
“
“
病名记载
,
但根据其临床表现HL可归属于
“
肥胖
”
痰
湿
”
等病
,
T2DM归属于
“
消渴
”
范畴
,
MDD归属于
“
郁
“,
病
”
失眠
”
等病
,
3种疾病核心病机总属
“
本虚标实
”
以
“
肝郁脾虚
”
为共同证候
,
且均有肝气郁滞之标证
。
,
越鞠丸为
“
治诸郁之方
”
根据中医治则
,
对病机为肝气
郁滞的不同疾病均有显著疗效
,
如MDD
、
HL
、
T2DM
、
43
44
]
-
。
在此基础上
,
胃肠道功能紊乱
、
妇女月经病等
[
越
、
点
,
并与槲皮素进行分子对接
。
其中TNF
IL
6与
-α-
54
]
,、
HL关系密切
[
MDD病人神经炎症与IL
1
IL
6
、
--
β
[
55
]
TNF
-α
等亦有关
。
AKT是调节细胞功能的复杂信
56
]
,
号中心
,
在脂多糖诱导的促炎反应中起重要作用
[
共3种亚型
,
即AKT1
、
AKT2
、
AKT3
。
AKT1在心
、
脑组
或苏氨酸磷酸化介导调节血管生成过程
,
并通过
AKT1
内皮型一氧化氮合酶
(
eNOS
)
信号轴调控一氧
-
化氮
(
NO
)
产生
,
减轻缺血再灌注对心肌细胞的损
57
]
;
伤
[
同时也能阻止胰岛素受体去磷酸化
,
调节葡萄
58
]
。
TNF可增
糖转运途径
,
在治疗T2DM中作用重大
[
织中表达最丰富
,
可通过一系列下游底物的丝氨酸和/
加脂质吸收
,
减少代谢
,
诱导脂肪和周围组织炎症反
59
]
,
应
[
研究表明
,
黄芪多糖可通过调节TNF
-α
水平减
60
]
。
IL
轻胰岛素抵抗
[
6可加速巨噬细胞摄取低密度
-
鞠丸可加大黄
、
黄芪
、
柴胡实现对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异
。
本研究通过分析越鞠丸加味的网络药理学
,
病同治
”
对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同治
”
的分子机制有了全面
剖析
,
为临床异病同治用药提供科学依据
。
T2DM
、
MDD均存在明显炎症反应
,
且3种疾
HL
、
45
46
]
-
。
本研究结果显
病与细胞免疫功能变化密切相关
[
示
,
越鞠丸加味干预HL
、
T2DM
、
MDD涉及对脂多糖反
应等生物学过程
,
以及脂质和动脉粥样硬化
、
AGE
RAGE
-
信号通路等关键通路
。
由此可见
,
本方主要通过抑制
炎症及调节免疫功能发挥对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同
治
”
的作用
。
可引发
脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁主要成分
,
天然免疫应答及能量代谢重编程
。
HL
、
T2DM中
,
细菌
细胞壁降解
,
大量脂多糖释放入血
,
刺激单核/巨噬细
胞
,
抑制其氧化磷酸化
,
免疫细胞通过代谢重编程增强
糖酵解及脂肪酸代谢
,
并激活AKT/NF
B通路
,
诱
-κ
、,
导产生IL
1
IL
6及TNF
发挥促炎作用
;
脂多糖诱
---α
β
[
47
]
,
脂蛋白胆固醇
(
LDL
C
)
引起血管壁损伤并增加脂质
-
在血管内沉积
,
也可调节黏附分子及其他炎性因子表
61
]
。
槲皮素广泛存在于黄芪
、
达
,
加重炎性反应
[
川芎
等中药
,
具有降脂
、
抗炎
、
调节免疫及保护心肌缺血再
-
62
]
,
灌注损伤等功能
[
通过保护神经和血管
,
降低心血
66
67
]
-
。
潜力被广泛报道
[
63
65
]
-
,
管疾病发病率
,
对HL
、
T2DM有较好疗效
[
其治疗
4
小
结
分子对接的研究方法
,
预
本研究通过网络药理学
、
测越鞠丸加味可能通过AKT1
、
IL
6
、
TNF等靶点
,
作用
-
于脂质和动脉粥样硬化
、
AGE
RAGE等信号通路
,
抑
-
制炎症及调节免疫发挥对HL
、
T2DM
、
MDD
“
异病同
有实验数据构建网络
,
原始数据及图谱信息可能存在
偏倚
,
且本研究仅在生物信息学层面进行
,
无法解决临
床中药复方用药的量时效等问题
,
因此
,
本研究预测
--
结果仍需今后进行多中心
、
大样本的临床研究验证
。
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、
导的抑郁模型在引起IL
1
IL
6分泌的基础上
,
进一
--
β
步诱发中枢神经免疫反应
,
影响大脑功能
,
最终导致愉
48
]
。
因此
,
悦感丧失
,
引发MDD
[
生物能量转化使代谢
与炎症及免疫功能关系密切
。
AGE
RAGE信号通路
-
与T2DM
、
HL高度相关
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B
、
-κ
血管细胞黏附分子
1
(
VCAM1
)
和炎性因子产生
,
诱导
--
50
]
。
T2DM病人AGEs
炎症和氧化应激反应
[
RAGE
-
结合后可启动胞内信号转导
,
导致胰岛细胞凋亡
,
或加
51
]
。
IL
速血管内皮损伤
,
引发T2DM并发症
[
17信号
-
inChina:Markovmodelandriskfactorscenarioprojectionsfrom
inflammatorymechanismsofapsychoneuroendocrineco
-
通路与神经细胞凋亡密切相关
[
52
]
应在T2DM
、
HL
、
MDD等疾病中起关键作用
,
可通过调节免疫反
[
53
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“
异病同治
”
关键靶
-
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中西医结合心脑血管病杂志
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