基于网络药理学探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制|江阴雨辰互联

2024年3月15日发(作者：)

福建中医药第 54 卷

加入由网络药理学发现的关键有效成分的单体或

者制成玉女煎的含药血清，作用于细胞做相关的体

外实验，继续探索研究。

参考文献

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autophagy and apoptosis through mTOR in vivo and vitro［ J］.

蓣皂苷元可以降低血糖和血脂，改善糖尿病肾病胰

岛素抵抗，其机制可能是通过激活PI3K/Akt信号

通路实现的。宋其蔓等

［11］

研究发现槲皮素能够减

轻高糖条件下人肾小球内皮细胞的损伤，且这一作

用与激活PI3K/Akt信号通路有关。山柰酚为黄酮

醇类化合物，可以有效降低空腹血糖和改善糖脂代

谢紊乱

［12］

，抑制自由基引起的氧化应激和肾脏损

伤，明显改善糖尿病大鼠肾脏的病理变化

［13］

。

本研究对47个共同靶点进行了PPI分析，发现

核心靶点VCAM1，VCAM1为影响2型糖尿病肝糖

异生的标志性蛋白。山柰酚与VCAM1蛋白对接结

合良好，说明玉女煎主要活性成分可发挥调控作

用。GUILLÉN-GÓMEZ等

［14］

研究发现，糖尿病肾病

患者尿中VCAM1水平较糖尿病患者明显升高，

VCAM1可能成为糖尿病患者肾脏病变的标记物。

本研究通过KEGG关系网络筛选发现了玉女

煎治疗糖尿病肾病与PI3K/Akt/mTOR通路相关的

PI3KCA、EGF和VEGFA等核心基因有关。研究发

现在糖尿病肾病发生中肾足细胞内VEGFA水平变

化起重要作用

［15］

，肾足细胞缺乏VEGFA的糖尿病

小鼠蛋白尿明显，细胞凋亡增加，肾小球瘢痕更严

重，而VEGFA的表达上调可以降低糖尿病小鼠肾脏

微血管损伤

［16］

。EGF对糖尿病肾病的早期诊断、病

情分析及临床治疗起重要作用。研究表明EGF与

糖尿病性腺轴的损伤有关，EGF可以调节胰岛素的

作用

［17］

。PI3KCA是PI3K的一个催化亚基，PI3KCA

突变可促进激酶活性，激活下游Akt。PI3K/Akt信

号通路是胰岛素的主要下游分子通路，其通路与胰

［18］

岛素抵抗和2型糖尿病发生有关。糖尿病发生会

抑制PI3K/Akt通路，从而导致糖尿病大鼠肾小管凋

亡

［19］

。ATG5和Beclin 1下调，可以激活PI3K/Akt/

mTOR通路，改善糖尿病肾病

［20］

。研究发现自噬可

以维持足细胞的稳态，从而改善糖尿病肾病

［21］

。

何才姑等

［7］

研究发现玉女煎能显著降低大鼠肾脏

LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，同时降低ATG5、ATG12和

Beclin1的表达。通过动物实验结果显示，玉女煎

可以降低GK大鼠肾组织EGF、ATG5和Beclin1的

蛋白表达，提高VEGFA和PI3KCA的蛋白表达，提

示玉女煎治疗糖尿病肾病的作用机制可能通过

PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬。

综上所述，本研究通过运用网络药理学和分

子对接探讨玉女煎治疗糖尿病肾病可能的靶点蛋

白及分子机制，可为治疗糖尿病肾病提供新的切入

点，为深入挖掘其潜在的机制提供参考。并且通过

实验验证发现玉女煎治疗糖尿病肾病的作用机制

可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬有

关。因此为今后中药方剂关键作用机制的研究和

新药的研发提供了新路径与新方向。今后实验可

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Fujian Journal of TCM March 2023，54

（

）

福建中医药 2023 年 3 月第 54 卷第 3 期

基于网络药理学探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制

韩一旦

，张欣

，卓俊宽

，张海凤

，李西海

福建福州 350122；

（

1.福建中医药大学中西医结合研究院，

2.福建中医药大学中西医结合学院，福建福州 350122

）

摘要

：

目的基于网络药理学方法探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制。方法通过TC⁃

MSP和TCMID数据库检索生血补髓汤的活性成分和对应靶点；通过GEO DataSets数据库获取骨质疏松症

GSE84500和GSE35958疾病芯片并合并数据；将生血补髓汤对应靶点与疾病差异基因取交集，获得生血补髓汤防

治骨质疏松症预测靶点；利用Cytoscape 3.8.1软件构建“中药-疾病”可视化调控网络。交集基因导入STRING 11.0

平台获得PPI网络，利用CytoNCA进行PPI拓扑分析。利用R语言对交集基因进行GO和KEGG富集分析。利用

Dycharts平台绘制KEGG通路分类占比饼图。利用Cytoscape 3.8.1软件构建“成分-靶点-通路”可视化调控网

络。结果筛选得到生血补髓汤活性成分87个，包括槲皮素、木犀草素、山奈酚等；交集基因97个，PPI拓扑分析

核心基因17个，包括血管内皮生长因子A（VEGFA）、白细胞介素-6（IL-6）、转录因子AP-1（JUN）、丝裂原活化蛋白

激酶1（MAPK1）等。GO富集分析共得到条目1 645条；KEGG富集分析得到通路115条，主要涉及脂质与动脉粥样

硬化、IL-17信号通路等经典信号通路。“成分-靶点-通路”可视化调控网络中通路Degree排序分别是脂质与动脉

粥样硬化、人巨细胞病毒感染、乙型肝炎、PI3K/Akt信号通路等。结论生血补髓汤通过多成分、多靶点、多通路

产生药效治疗骨质疏松症，可能是通过抑制或减轻氧化应激反应、调控免疫系统及抑制成脂分化发挥治疗作用。

关键词

：

骨质疏松症；生血补髓汤；网络药理学

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨矿含量减

少、骨微结构破坏、骨的脆性增加、骨折风险增加为

特征的全身性代谢骨病

［1］

。由于OP导致的病理性

骨折和各种并发症，OP患者存在高致残率和致死

率

［2-3］

。OP主要以中老年患者居多，随着社会逐渐

老龄化，OP的患病率不断增高，已成为亟待解决的

社会公共卫生问题

［4］

。然而，目前临床上治疗OP

的药物主要局限于改善临床症状、延缓病情进展，

没有靶向的治疗药物且药物不良反应多，亟需寻找

治疗OP的新思路。

生血补髓汤出自《伤科补要》卷三，由黄芪、白

芍、川芎、当归、续断、刺五加、牛膝、红花、杜仲、熟

地黄组成，全方以补益肝肾、生血补髓为主要疗

效

［5］

。网络药理学基于系统生物学的理论并借助

网络分析的方法，以多靶点多通路的角度研究药物

与疾病之间的关系，具有整体性、系统性，这与中医

药治疗疾病的整体观念高度相似

［6］

。故本文利用

网络药理学及分子对接技术探析生血补髓汤的活

性成分，研究生血补髓汤治疗OP的潜在治疗靶点，

并对其关键机制进行分析和预测，旨在为临床治疗

OP提供新思路。

1　材料与方法

1.1　生血补髓汤成分及对应靶点的筛选　通过中

收稿日期

：

2022-06-09

基金项目

：

国家自然科学基金项目（82074461）；陈可冀中西医结

合发展基金项目（CKJ2020004）

通信作者

：

李西海，E-mail：*****************

DOI

：

10.13260/.2023.03012

药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https：//

/）与中医药综合数据库

（TCMID，http：//119.3.41.228：8000/tcmid/）搜索生血

补髓汤（熟地黄、白芍、川芎、黄芪、杜仲、刺五加、

牛膝、红花、当归、续断）活性成分，设置口服生物利

用度（oral bioavailability，OB）

≥

30%、类药性（drug

likeness，DL）

≥

0.18筛选中药活性成分，下载筛选得

到的生血补髓汤活性成分及对应靶点，利用R语言

包进行成分靶点ID转换。

1.2　OP的GEO芯片获取及“成分-靶点”调控网络

的构建　以“osteoporosis”为关键词，检索GEO数据

库（https：///geo/）OP相关基因

芯片，共获得数据35条。下载GSE84500、GSE35958

疾病芯片的探针文件和平台文件，利用log2算法整

理并合并芯片数据，设定

logFC

＞1、校正后P值

（）＜0.01筛选芯片差异基因；借助Uniprot

数据库获得差异基因ID，删除无效基因。将中药

成分对应的靶点与疾病差异基因取交集，得到交集

基因绘制韦恩图，交集基因即为生血补髓汤治疗

OP靶点。将获得的交集基因与筛选后的中药活性

成分导入Cytoscape 3.8.1软件，绘制“成分-靶点”可

视化调控网络。

1.3　蛋白质相互作用网络的构建及拓扑分析　将

“1.2”项下获得交集基因导入STRING 11.0平台

（https：///），选择Multiple proteins，

物种选择“Homo sapiens”，最低相互作用阈值设为

“Highest confidence（0.900）”，网络边缘属性设为

福建中医药第 54 卷

表1　生血补髓汤活性成分及药物靶点基本信息

中药

川芎

白芍

刺五加

当归

杜仲

红花

牛膝

熟地黄

黄芪

续断

活性成分/个

药物靶点/个

123

189

532

449

217

462

“confidence”，选择隐藏游离的基因，其他参数不作

修改，构建PPI蛋白互作网络。导出tsv文件并将其

导入Cytoscape 3.8.1进行拓扑分析，根据中介中心

性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（close⁃

ness centrality，CC）、节点数目（degree centrality，DC）

参数值＞中位数进行筛选，重复2次，最终得到核

心基因及PPI蛋白互作网络图

［7］

。

1.4　生血补髓汤治疗OP的GO功能富集分析　运

行R语言，安装Bioconductor中“”“color⁃

space”“DOSE”“clusterProfiler”“enrichplot”“stringi”

“ggplot2”“BiocManager”包。设置“pvalue Cutoff＝

0.05，qvalue Cutoff＝0.05”，通过R语言获得“1.2”项

下交集基因对应的Uniprot网站ID号，将交集基因

的基因名与ID号导出为txt文件，运行R语言，通过

交集基因进行GO功能富集分析，BP、CC、MF各选

取排名前10显示，结果输出为气泡图。

1.5　生血补髓汤治疗OP的KEGG通路及通路分

类　将R语言设置为“pvalue Cutoff＝0.05，qvalue

Cutoff＝0.05”，将“1.2”中得到的交集基因txt文件，

选取排名前30条通路绘制柱状图，运行R

语言对交集基因进行KEGG通路富集分析。根据

富集到的KEGG通路，通过Pathway ID在KEGG数

据库进行查询，按照“Pathway Class 2”进行分类，计

算各分类占比，数据导入Dycharts 平台（https：//

/appv2/#/pages/home/index）绘制KEGG

各类通路占比饼图。

1.6　生血补髓汤“成分-靶点-通路”可视化调控网

络的构建　选取排名前30的KEGG通路与

交集基因导入Cytoscape 3.8.1软件构件“靶点-通

路”调控网络，与“1.2”项下得到的“成分-靶点”调

控网络进行合并，构建“成分-靶点-通路”可视化

调控网络

［8］

。按照度值进行从大到小排序，选择前

10的活性成分作为生血补髓汤治疗OP的主要活

性成分。

1.7　生血补髓汤分子对接验证　通过PubChem数

据库下载生血补髓汤关键靶点对应的中药活性成

分的2D结构，利用ChemOffice将2D结构转为3D结

构；利用PDB数据库下载PPI网络中的核心基因的

3D结构，用PyMOL 2.4.1软件移除水分子及小分子

配体，导入AutoDock Vina软件完成生血补髓汤关

键活性成分与核心靶点的对接验证，输出最低结合

能结果为txt文件和分子对接图像为png文件，以此

来验证网络药理学筛选结果。

2　结　果

2.1　生血补髓汤活性成分筛选结果　通过TCMSP

和TCMID数据库筛选共得到110个活性成分，去除

重复成分后得到87个活性成分，见表1。

2.2　生血补髓汤“中药成分-靶点”调控网络　生

血补髓汤活性成分对应疾病靶点与OP差异基因取

交集并去除重复数据，得到97个交集基因即为生

血补髓汤治疗OP靶点，见图1。将交集基因及对

应中药成分导入Cytoscape 3.8.1，构建“中药成分-

靶点”可视化调控网络，共156个节点，436条网络，

见图2。连接节点的边的数量越多，说明度值（De⁃

gree）越大，与该点相关的网络越复杂。筛选度值

前10的活性成分，见表2。

生血补髓汤OP

143

（2.1%）

（1.4%）

6 631

（96.5%）

图 1　生血补髓汤与OP交集基因韦恩图

2.3　PPI蛋白互作网络及拓扑分析图　将97个交

集基因导入STRING数据库，获得PPI互作网络。

该网络共79个节点（Node），255条边（Edge）。通过

Cytoscape再次筛选得到关键靶点17个，见图3、图

4。推测这17个基因可能是生血补髓汤治疗OP的

关键靶点，排名前10关键靶点分别为血管内皮生

长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEG⁃

FA）、转录因子AP-1（transcription factor AP-1，JUN）、

丝裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein

kinase，MAPK1）、表皮生长因子受体（epidermal growth

factor receptor，EGFR）、细胞周期素D1（cyclin D1，

CCND1）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor

receptor，EGF）、原癌基因蛋白（fos proto-oncogene，

FOS）、白细胞介素-6（interlenkin-6，IL-6）、环加氧

酶2（cyclooxygenase 2，PTGS2）、热休克蛋白90α家族

A类成员1（heat shock protein HSP 90α，HSP90AA1），

见表3。

第 3 期韩一旦等基于网络药理学探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制

：

注：矩形代表基因；圆形代表成分。

图2　生血补髓汤“成分-靶点”可视化调控网络图

表2　生血补髓汤活性成分前10及药物靶点基本信息

MOL000098

MOL000006

MOL000422

MOL002714

MOL000392

MOL000354

MOL000378

MOL000417

MOL002135

分子编号主要活性成分

槲皮素

木犀草素

山奈酚

黄芩素

芒柄花黄素

7-O-甲基异丁香酚

毛蕊异黄酮

杨梅酮

异鼠李亭

度值

药物归属

牛膝、红花、杜仲、刺五加、黄芪

红花

红花、杜仲、白芍、黄芪

红花

黄芪

川芎

注：分子编号为活性成分在TCMSP中的编号。

图3　PPI互作网络的关键靶点筛选流程图

福建中医药第 54 卷

1 495条，包括氧化应激反应、细胞对化学刺激的反

应、对活性氧的反应等；CC结果35条，包括转录调

节复合物等；MF结果116条，包括DNA-结合转录

因子结合等，见图5。

表3　生血补髓汤治疗OP前10关键靶点信息

关键靶点

VEGFA

JUN

EGFR

EGF

FOS

40.247

37.350

35.725

34.911

32.153

31.679

28.921

20.825

18.991

19.297

1.000

0.974

0.950

0.905

0.884

0.826

MAPK1

CCND1

图4　生血补髓汤治疗OP的PPI网络图

IL-6

2.4　GO功能富集分析　将97个交集基因进行GO

功能富集分析，共得到条目1 645条，其中BP结果

HSP90AA1

PTGS2

图5　GO功能富集分析图

2.5　KEGG富集分析　KEGG通路富集分析得到

P＜0.05的通路115条，主要富集到脂质与动脉粥

样硬化、IL-17信号通路、Th17细胞分化、缺氧诱导

因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信号通路、p53

信号通路、内分泌抵抗、EGFR酪氨酸激酶抑制剂

抵抗等。KEGG富集的115条通路中，通路分类所

占比例排名前7的分别是癌症、感染性疾病、信号

转导、内分泌系统、免疫系统、细胞生长与死亡、神

经系统，见图6、图7。“成分-靶点-通路”调控网

络中连接节点的边（Degree）数量越多，该节点的相

关网络越复杂，根据调控网络Degree值对30条

通路进行排序，脂质与动脉粥样硬化位于首位，

见图8。

图6　KEGG通路富集分析图

第 3 期韩一旦等基于网络药理学探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制

：

图7　KEGG富集分析图

注：粉色矩形代表基因；蓝色圆形代表通路；HQ代表黄芪，HH代表红花，DZ代表杜仲，CX代表川芎，CWJ代表刺五加，

BS代表白芍，XD代表续断，NX代表牛膝，Mul代表多个中药。

图8　生血补髓汤“成分-靶点-通路”可视化调控网络图

2.6　分子对接验证　为进一步验证生血补髓汤治

疗OP的网络药理学预测结果，选取排名前3的关

键靶点及其对应的中药活性成分进行分子对接验

证，获得关键靶点和活性成分的对接自由能，见

表4，结合自由能＜0 kcal/mol说明受体与配体可自

发结合，一般认为结合自由能越低，结合可能性越

大。生血补髓汤关键靶点与活性成分结合能均

≤

-5.0 kcal/mol，提示筛选得到的关键靶点与其对

应的活性成分有良好亲和力，见图9。

表4　关键靶点结合化合物的结合能

关键靶点

VEGFA

JUN

主要活性成分

槲皮素

结合能/（kcal/mol）

-6.7

-8.6

-8.6MAPK1

福建中医药第 54 卷

注：红框标记为分子对接位点。

图9　关键靶点分子与槲皮素对接模式图

3　讨　论

生血补髓汤全方以补肾生髓、益气活血为主

要疗效。肾为先天之本，主骨生髓，故生血补髓汤

方中选用熟地黄、牛膝、续断、杜仲以补益肾精为

主，且四药皆入血分，补肾兼顾补血活血；“瘀血不

去则新血不生”，白芍、川芎、红花、当归主入血分，

活血补血并重；“气为血之帅、血为气之母”，方中加

黄芪、刺五加益气以生血。全方以补肾生髓、益气

活血为立方之本。

OP的发病与增龄衰老密切相关，从中医学角

度分析属于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范畴，主要涉

及肾、脾、肝等脏腑，发病以虚为主，多伴有气血亏

虚及瘀阻之象，属本虚标实之证。肾精亏虚、髓减

骨痿为OP的核心病机，肾精亏则髓无以得生；髓不

足则骨无所养。其生物学机制可能是人体增龄衰

老，下丘脑-垂体-性腺轴异常改变，性激素激素分

泌减少，调控骨代谢作用降低，骨吸收＞骨形成引

［9］

起骨代谢紊乱，发为OP。

本研究根据OB和DL参数，去除重复后共筛选

出生血补髓汤中活性成分87个，主要集中在杜仲、

红花、黄芪3味中药。对生血补髓汤活性成分进行

潜在活性成分和作用靶点的关系网络绘制，共获

得156个可能的靶点和436个相互关系，槲皮素、

木犀草素、山奈酚、黄芩素匹配到较多疾病靶点，

HSP90AA1、PTGS1/2、PPARG、CASPASE9等靶点也

能与多个成分作用。基于上述结果可知，生血补髓

汤的有效成分之间存在协同调控的作用，具有多成

分多靶点治疗OP的潜力。

通过构建PPI蛋白互作网络，共得到17个治疗

OP的核心靶点，其中VEGFA对于OP的发生起着

重要作用，其作用于内皮细胞，能够增加毛细血管

的通透性，促进局部血管的生成

［10］

。此外，VEGFA

还能通过调控骨髓间充质干细胞发挥抗OP的作

用，VEGFA能够促进骨髓间充质干细胞的增殖和

分化，同时还增加骨钙蛋白和新生血管的数量

［11］

。

IL-6可以作用于成骨细胞，促使其分泌作用于机

体，参与机体病理性骨量丢失的发生发展过程

［12-13］

。

本研究通过KEGG通路富集分析发现生血补

髓汤可通过多条通路发挥抗骨质疏松作用，包括脂

质与动脉粥样硬化、IL-17信号通路、Th17细胞分

参考文献

化、HIF-1信号通路、p53信号通路、内分泌抵抗等。

其中，p53信号通路是主要的细胞凋亡信号通路之

一，可促进破骨细胞凋亡

［14］

。Th细胞（辅助性T细

胞）主要由CD4

T细胞产生，Th17细胞可通过分泌

IL-17刺激成骨细胞产生刺激因子，上调破骨前体

细胞RANK的表达，促进破骨细胞生成

［15］

；Th17还

可通过分泌IL-6等细胞因子激活MAPK信号通路

介导骨组织微环境，直接促进破骨细胞的生成

［16］

。

PPARG是脂肪代谢的核心调控因子，在脂肪细胞

［17］

特异性表达。将KEGG通路构建“成分-靶点-通

路”调控网络后，按照Degree排序脂质与动脉粥样

硬化信号通路位于首位，与生血补髓汤治疗OP的

关键靶点调控网络最为密切。多种因素可导致骨

髓间充质干细胞成脂-骨分化稳态失和，伴随

PPAR表达增加，脂肪细胞生成增多可刺激干细胞

向破骨细胞分化增多，引起骨稳态失和，最终导致

骨量丢失。

OP的发病受下丘脑-垂体-性腺轴调节，与性

激素下降关系密切，然而下丘脑-垂体-性腺轴调

控网络复杂，机制尚未明确

［18］

。本次网络药理学

KEGG富集分析得到多个内分泌相关通路，如糖尿

病并发症中的AGE/RAGE信号通路、松弛素信号

通路、甲状腺激素信号通路；KEGG通路富集饼图占

比分析可看到内分泌系统占比11.40 %排名第5位，

神经系统占比4.39%排名第7位，提示成骨细胞与

破骨细胞之间的动态平衡维持的骨稳态受机体神

经-内分泌系统调节，然而，具体作用机制仍需进

一步明确。

综上所述，本研究从网络药理学角度证实生

血补髓汤可通过多成分、多靶点、多途径对OP进行

干预，作用机制主要体现在干预氧化应激、免疫调

节和脂骨分化等方面，为生血补髓汤的临床治疗

OP提供依据。

［1］“建立中国老年骨质疏松症三级防控体系专家共识”编写组，

中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会，中国老年保健

医学研究会老年内分泌代谢分会，等. 建立中国老年骨质疏

松症三级防控体系专家共识［J］. 中华内科杂志，2022，61（6）：

617-630.

［2］廖翼涛，张贤，李超，等. 骨质疏松症中医证型与骨转换标志物

相关性研究［J］. 中国骨质疏松杂志，2022，28（12）：1823-1827.

［3］莫健，黄冲，李晨静，等. 骨质疏松性骨折分级预防现状［J］.

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基于网络药理学探析生血补髓汤预测骨质疏松症的分子作用机制

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