2024年4月20日发(作者：电脑怎么升级win10)

2021年NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化（全文）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，

是目前世界范围内最主要的致死、致残原因之一[1]，其病变特点是以动脉壁的脂质沉积、

功能紊乱及斑块形成、慢性炎性细胞浸润为主要特征[2]。近来的研究发现，炎症是AS的

病理基础，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体可引发血管壁炎症反应，并导致AS的

进展，是AS重要的调控因子[3]。现就近年来NLRP3与AS的关系的研究进展进行综述。

一、NLRP3的结构

NLRs是一种进化上高度保守的胞质受体家族，其结构：中间是NOD（nucleotide

binding and oligomerization，NACHT）结构域，能介导自身寡聚反应；N端是热结构

域（pyrin domain，PYD）或caspase募集结构域（caspase recruitment domain，CARD），

可介导下游信号转导；C端为亮氨酸富集结构域（leucine－rich repeat，LRR），用于识

别配体。NLRP3（nucleotide－ binding domain and leucine－rich repeat protein 3）

炎症小体被研究的最为深入和广泛。

NLRP3炎症小体由NOD样受体家族中的NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋

白半胱氨酸蛋白酶突变体（ASC）和效应分子前半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶－1（pro－

caspase－1）三部分构成，分为三个结构域：羧基端的亮氨酸富集结构域（LRR），在配

体识别中起重要作用；中心核苷酸域（NACHT），在受体蛋白激活过程中介导自身寡聚化；

氨基端热蛋白结构域（PYD），介导下游信号转导。LRR识别配体，促使炎症小体复合体

组装，进一步活化NLRP3。NLRP3炎症小体主要被内源性或外源性伤/危险相关分子模式

（DAMP）激活，在细胞溶质中形成NLRP3炎性体分子复合物，并参与无菌炎症过程[4]。

NLRP3激活后可使无活性的caspase－1前体（pro－caspase－1）裂解为有活

性的caspase－1，活化的caspase－1将IL－1β前体（pro－IL－1β）和IL－18前体（pro

－IL－18）裂解为成熟体IL－1β和IL－18，从而引起无菌性炎性反应和caspase－1依赖

的细胞死亡，即细胞焦亡[5]。当细胞被DAMP刺激时，NLRP3由NACHT结构域组装，

通过其PYD之间的相互作用为ASC自身寡聚化提供支架。由于NLRP3缺乏CARD，所以

在ASC存在时才能募集胱天蛋白酶－1，通过CARD亲和作用低聚ASC与半胱氨酸天冬

氨酸蛋白酶－1相互作用，并诱导半胱天冬酶－l自身激活，促进一种有效的炎性细胞因子

IL－1β前体的加工，并诱导成熟的IL－1β释放以引起组织炎症反应。此外，半胱天冬蛋白

酶－1促进Gasdermin－D（GSDMD）的活化与释放从而介导炎症程序性细胞死亡。

常见的NLRP3炎症小体活化机制包括：细胞阳离子（如K+）外流，溶酶体破坏

及线粒体活性氧（ROS）的产生[6]。其中，细胞内阳离子（如K+、Ca2+）浓度的变化在

NLRP3激活中起关键作用。胞外ATP激活ATP门控离子通道P2X7并引发快速K+外流；

胞外高浓度的Ca2+增加胞质Ca2+和环磷酸腺苷cAMP的浓度；流感M2蛋白触发高尔

基体复合物释放出离子进入细胞溶质。上述变化可激活NLPR3炎症小体。此外，很多能

够刺激并启动NLRP3炎症小体的物质，比如ATP、明矾、尿酸等，都会促进ROS的形成，

而ROS也参与了NLRP3炎症小体的激活。虽然ROS抑制剂显示出有抑制NLRP3激活的

作用，但这种作用可能是由于ROS在核转录因子NF－κB信号通路上介导了NLRP3炎症

小体上调和前体IL－1β转录，而不是直接抑制NLRP3本身的激活[7]。溶酶体破裂促使组

织蛋白酶B等促炎物质释放从而激活NLRP3炎症小体[8]；

炎症小体的活化调控包括多个层面，相关机制研究也较多，主要包括活性氧参与、

黏膜免疫反应、免疫因子、细胞焦亡等多种方面。Zhong等研究表明，颗粒刺激可诱导线

粒体产生ROS，并通过介导钙内流激活NLRP3炎症小体[9]。在正常情况下机体T细胞来

源的γ－干扰素（IFN－γ）可通过激活诱导型NO合酶或特异性TNF所诱导的CD4+效应