2024年4月10日发(作者：)

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恶性髓系肿瘤基因突变检查的临床意义

陆道培血液•肿瘤中心 童春容

对恶性血液病的诊断与分型，目前专家的共识是应采用MICM的整合诊断方

法，也就是联合形态学、免疫学、染色体、基因分析来诊断与分型，以达到更全

面准确的诊断、指导精确治疗的目的。我中心既往已经可以筛查100多种急性白

血病的融合基因，并能检测一些恶性血液病的突变基因，基因突变包括基因丢失、

新基因插入或被替代等。既往的研究显示，40%多的急性白血病有白血病特异的

融合基因。恶性血液病是多种基因异常或突变的结果，我中心最近成功采用基因

测序方法筛查数十种基因突变，与既往的方法比较，可以检测以上基因的全部突

变位点，提高了基因突变的检出率。如NPM1有40多种突变位点，既往的方法只能

检测其中最常见的10种突变位点，而目前的方法可检测几乎NPM1的全部突变位

点。基因突变的筛查有以下临床意义。

一 帮助诊断恶性血液病

一些恶性血液病，尤其是骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征

(MDS)、MDS/MPN综合征等，没有特异性的免疫学、染色体或融合基因异常，在早

期时主要表现为血液细胞轻度升高或降低，难以与再生障碍性贫血、类白血病反

应等良性疾病鉴别。既往诊断主要靠排除多种疾病，并需要较长时间的观察才能

诊断。几乎所有恶性血液肿瘤都能检查到某种或多种基因突变，因此当具有髓系

恶性肿瘤的临床表现及一些实验室特征时，相关基因突变阳性对这些疾病的诊断

有重要意义，基因突变检查可明显提高恶性血液肿瘤的准确率及速度。

还有一些髓外恶性血液病，由于组织标本少，其它方法难以有足够标本诊

断；或治疗获得完全缓解后来到我院，怀疑既往的诊断。因此我们发展了用骨髓

/血涂片、组织切片等少量标本做几十种基因突变检查的方法，对于这些患者可

以用治疗前做其它检查留存的标本（骨髓涂片、血液涂片、组织切片等）来检测

恶性血液病的基因突变，从而帮助进一步确定恶性血液病的诊断及预后，并帮助

治疗选择。

1 JAK2（包括V617F和Exon12）基因突变在髓系恶性肿瘤诊断中的价值

JAK2基因突变可见于多种MPN及其它恶性血液病。JAK2 V617F突变见于约95%

的真性红细胞增多症（PV）, JAK2 Exon12突变见于2-5%的PV，实际上全部的PV

患者都有JAK2的激活性突变。JAK2 V617F突变见于50-60%的原发性血小板增多症

(ET)或原发性骨髓纤维化（PMF），50-80%的伴铁粒幼红细胞及血小板增多的难

治性贫血（RARS-T）有JAK2 V617F突变。

但是其它一些恶性血液病也可伴 JAK2 V617F基因突变，如见于8%的慢性粒

单核细胞白血病，还可偶见于少数急性髓性白血病（AML）、MDS、慢性髓性白血

1

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病。

2 研究显示，70%的青少年型慢性粒单核细胞白血病（JMML）有累及GM-CSF信号

传导途径的突变，如NRAS、KRAS、PTPN11、CBL等。Meggendorfer M等（2012）

对275例CMML分析了SRSF2、ASXL1、CBL、EZH2、JAK2 V617F、KRAS、NRAS、RUNX1、

TET2 基因突变。发现93% 的CMML至少有一种基因突变，47% (129/275)的患者有

SRSF2基因突变，其中120例为SRSF2 Pro95突变。

3 近年的研究发现以下基因突变常见于MDS: TET2、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SRSF2、

SF3B1、IDH1、IDH2、U2AF1、ZRSR2。在MDS患者中，以下基因突变发生率分别为：

TET2 20.5-25%，DNMT3A 3-13%，ASXL1 14.4-20.7%，EZH2 6.4-12%，IDH1/2 4-12%，

SF3B1见于6-18% 非环形铁幼细胞性难治性贫血-MDS（RS-MDS）、57-75.3%的

RS-MDS, SRSF2 1.5-11.6%, U2AF1 8-12%, ZRSR2 1.4-8.0%。U2AF1基因突变多

见于ASXL1突变或20q-染色体异常的MDS患者。

4 ASXL1基因突变见于MDS、CMML、AML 等髓系肿瘤患者，更多见于CMML；见于

38-43%的MDS/MPN 综合征，2-10%的前列腺癌。

二 提供预后指标

临床指标、染色体、融合基因、免疫标志都具有良好的预后价值。染色体具

有独立的预后价值。但是仍有一些患者用目前的预后指标不能准确预测化疗等治

疗的效果，AML中仅40-50%患者有染色体异常。基因突变对这部分患者可进一步

提供预后指标。但临床医生要注意恶性肿瘤是多个基因突变引起的，每个患者可

有多个基因突变，不同突变之间可以相互作用，因此分析基因突变时要综合判断。

基因突变的预后意义还与突变的位点有关，因此还要了解不同突变位点的意义。

1 染色体联合基因突变对AML进行整合的预后分型

最近美国东部癌症协作组ECOG E1900研究采用高通量基因测序方法检测了

657例17-60岁自发AML的TET2

、

ASXL1

、

DNMT3A

、

PHF6

、

WT1

、

TP53

、

RUNX1

、

EZH2 PTEN

、

FLT3

、

NPM1

、

CEBPA

、

HRAS

、

KRAS

、

NRAS

、

KIT、IDH1、IDH2基因突

变。联合染色体异常，提出了整合的危险分层指标（表1），97.3%的AML至少

有一种基因突变。在染色体基础上，基因突变可以进一步使预后分型更为精确，

而与初发病时的年龄、白细胞计数、诱导药物的剂量、缓解后的治疗关系不大。

根据染色体及基因突变可将AML按预后的好坏分成以下几组。

(1) 高危组：3年总存活率（OS）<20%

 FLT3-ITD基因突变同时合并以下指标至少一种：TET2、DNMT3A、MLL-PTD突

变或+8染色体异常，3年总生存率为14.5%。约47%的FLT3-ITD突变AML为

此类极高危患者。

 无FLT3-ITD突变，但有TET2、ASXL1、PHF6和/或MLL-PTD突变。

 有预后不良染色体。

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