2024年3月27日发(作者：尼康d7100说明书)

肿瘤干细胞与耐药

本综述由解螺旋学员负责整理（2017年12月）

肿瘤的耐药与肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）密切相关，CSCs主要通过以

下几个手段实现抵抗肿瘤药物治疗。

1.肿瘤干细胞亚群的休眠

CSCs休眠指的是细胞保持重新进入活跃的增殖状态的能力，但处于非分裂状态。化疗

药物主要通过靶向活跃分裂的细胞来起作用。因此，CSCs的休眠是避免癌症治疗并赋予肿

瘤细胞治疗抗性的有效手段。休眠状态下CSCs的激活驱动了抗癌治疗后肿瘤的复发。Touil

等人在结肠直肠癌的研究中发现了肿瘤耐药的特性可从休眠的CSCs获得。在这项研究中，

抗5-氟尿嘧啶的癌细胞显示了和休眠CSCs的类似的表型，这样的表型是基于标记物，自

我更新和肿瘤传播潜能来鉴定的，明确观察到了部分肿瘤干细胞在肿瘤细胞暴露于化疗药

物时进入休眠状态。这一过程先涉及到c-Yes酪氨酸激酶的活化及其与c-Yes / YAP复合

物的分离，进而导致相关蛋白（YAP）的核表达水平降低。这项研究指出作为转录协同激活

因子的核YAP参与干细胞自我更新，阻止细胞处于非分裂休眠状态。

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因此，YAP核水平

的下降可能是CSCs休眠的表现，CSCs通过转录共激活、侵袭细胞周期和凋亡途径等诱导

休眠。最近在胶质母细胞瘤中的一项研究进一步支持了这一假说，Campos等人将化学疗

法中含有休眠细胞和非休眠细胞的肿瘤细胞暴露于化学治疗后，发现休眠细胞的活化频率

更高

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。

2.药物外排转运

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导致癌症患者抗药性的重要因素归因于药物外排转运蛋白在耐药性CSCs中的表达增

加。 这些药物外排转运蛋白主要位于细胞质膜中，正常情况下它们的作用是保护细胞免受

有害细胞毒性剂的侵害。药物外排转运蛋白可有效防止细胞毒素和代谢废物产物堆积，特

别是在血脑屏障，肝，肾和肠组织中

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。

在癌症中，CSC对治疗的抵抗力部分地来自转运蛋白的上调表达，因为跨越质膜的药

物流出增加，相应地就降低了细胞内药物浓度

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。由于其对于形态学和功能上不同的化合物

具有广泛的底物特异性，药物流出转运蛋白的表达增加可能赋予多种抗癌药物的抗性。多

种药物流出物转运蛋白与CSCs中的抗药性有关。已经将包括多药耐药蛋白1（MDR1，P

糖蛋白或ABCB1），MDR相关蛋白1（MRP1或ABCC1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP或

ABCG2）的转运蛋白的ATP结合盒（ABC）家族与抗药性相关

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。这些药物外排转运蛋白

显示广泛的底物特异性与能力，可促进包括化学治疗剂在内的几种不同化合物的流出。底

物与药物流出转运蛋白的活性位点的结合导致ATP依赖性构象变化，从而导致释放，从而

将底物排出到细胞外空间。针对CSC依赖于在接触药物后的存活的特定途径可能是值得探

讨的治疗方法

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。用于保护细胞免受外部毒性剂或药物的一种途径是ABC转运蛋白的过表

达。因此，靶向ABC转运蛋白可能是克服耐药性的替代策略。结合药物如拓扑替康，发现

阿片碱（酪氨酸激酶抑制剂）通过抑制ATP酶活性和调节转运蛋白的表达来抑制ABC亚

家族（ABCG2）中一个成员的外排活性

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。这最终导致药物在乳腺癌细胞中的积累和化疗

药物抗性表型的逆转。

3.激活DNA修复

有些化疗药物的作用机制是损伤肿瘤细胞的DNA的。正常情况下，细胞通过在维持

基因组完整性和细胞功能中起重要作用的细胞DNA损伤应答（DDR）来识别和修复DNA

损伤。CSC可利用DDR来防止以防止化疗药物对DNA损伤作用，通过DDR识别DNA

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