2024年5月2日发(作者：苹果5c参数配置详情)

苹果酸酶１及其对疾病调控的研究进展



罗　娅　齐先梅　王　婧

△

（中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京１００００５）

摘要　苹果酸酶１（ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１，ＭＥ１）是调节苹果酸代谢的关键酶，主要的生物学功能是维持

细胞内氧化还原稳态、调节细胞能量代谢和合成生物分子，可影响细胞生长、分化、增殖和衰老等重

要生命活动。近年来的研究表明，ＭＥ１与多种疾病的发生发展密切相关，且目前作为多种疾病潜

在的治疗靶点备受关注。因此，本文将针对ＭＥ１的结构、生物学功能和转录调控机制以及与疾病

的关系进行综述。

关键词　苹果酸酶１；生物学功能；疾病调控

中图分类号　Ｒ３６３

　　苹果酸酶（ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ，ＭＥ）是调节苹果酸代

谢的关键酶，催化苹果酸氧化脱羧为丙酮酸并伴随

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ

１］

，ＮＡＤＰＨ）产生的可逆反应

［

。ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ

Ｔ３ｃｉｓａｃｔｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，Ｔ３ＲＥ）式反应元件（

和激活蛋白１（ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１，ＡＰ１）反应元件，

１４］

ｈＭＥ的转录受到二者的调控

［

（图１）。同时，Ｐｅｔｔｙ

等（１９８９）的研究报道在大鼠ＭＥ基因启动子区域，

发现有类似于管家基因的启动子区域，其启动子的

ＧＣ含量为８３％，并包含九个Ｓｐｌ共有结合位点（５＇

ＣＣＧＣＣＣ３＇），广泛分布于核心启动子、内含子和非

０ｂｐ串联的完美重翻译区。该启动子还包含一个１

复序列，称为直接重复元素，每个１０ｂｐ重复序列均

包含一个非共有的Ｓｐｌ结合位点ＣＣＡＣＣＣ，该位点

位于ＣＡＣＣ框内，而ＣＡＣＣ盒作为转录控制元件的

重要性目前已得到了充分的证实。

在哺乳动物中，已鉴定出三种苹果酸酶亚型，是由三

个同源基因编码，根据其在细胞内分布和辅酶特异

性分别命名为：胞质ＮＡＤＰ依赖的ＭＥ（ＭＥ１），线粒

ＡＤ（Ｐ）依赖的ＭＥ（ＭＥ２）和线粒体ＮＡＤＰ依赖体Ｎ

［１］

的ＭＥ（ＭＥ３）。这些酶在自然界中广泛存在，其

中ＭＥ１和ＭＥ２是主要的亚型。ＭＥ１由于其定位在

细胞质并且调节丙酮酸生成，因此可将糖酵解途径

和三羧酸（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ，ＴＣＡ）循环相联系；同

ＭＥ１通过生成的ＮＡＤＰＨ也可将脂肪酸合成和时，

２］

谷氨酰胺代谢途径联系起来

［

。研究表明ＭＥ１在

２～８］

多种肿瘤中高表达

［

，可增强肿瘤细胞的增殖和

侵袭能力。同时，ＭＥ１也与非肿瘤疾病（如心血管

９～１１］１２］１３］

疾病

［

、肥胖

［

和脂肪肝

［

等）的发生发展密切

图１　ｈＭＥ基因启动子－１５６到－７２区域ＡＰ１和Ｔ３ＲＥ所在

位置示意图（修改自Ｇｏｎｚｌｅｚ等．Ｇｅｎｅ，１９９９，２２６１４）



１

相关。当前研究已证实，抑制ＭＥ１的表达或活性可

缓解疾病进展，ＭＥ１可作为多种疾病潜在的治疗靶

２～１３］

点

［

。然而，迄今尚无关于ＭＥ１的综述文献。

　　（二）苹果酸酶１的蛋白结构　通过检索

ＮＡＤＰｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ”，限定物种来源为“

Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ（Ｈｕｍａｎ）”，浏览“ＰＤＢ”、“ＩｎｔｅｒＰｒｏ”“

及“ｕｎｉｐｒｏｔ”等网站，检索结果显示人源ＭＥ１是由

５７５个氨基酸残基组成，具有双二聚体结构的四聚

体蛋白（图２）。ＭＥ１分子量约６０ｋＤａ，有Ａ、Ｂ和Ｃ



因此，我们将对ＭＥ１的结构、生物学功能、转录调控

机制以及与疾病的关系进行综述，从而深入理解

ＭＥ１在疾病发生发展中的作用，有助于我们探究

ＭＥ１潜在的治疗价值。

一、苹果酸酶１的结构

（一）苹果酸酶１的基因结构　人源ＭＥ编码基

因（ｈＭＥ）位于６号染色体长臂（６ｑ１４．２），ｈＭＥ基因

１５６到７２区域存在两个顺式反应元件，分启动子

别是三碘甲状腺素（３，５，３＇ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，Ｔ３）顺

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（２０１８Ｉ２Ｍ１

００１）资助课题

通信作者　ｗａｎｇｊｉｎｇ＠ｉｂｍｓ．ｐｕｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ

△

三条链，包含五个结构域，包括：ＩＰＲ０１５８８４Ｍａｌｉｃ＿

ｅｎｚｙｍｅ＿ＣＳ，ＩＰＲ０１２３０１Ｍａｌｉｃ＿Ｎ，ＩＰＲ０１２３０２Ｍａｌｉｃ＿

ＮＡＤｂｄ，ＩＰＲ００１８９１Ｍａｌｉｃ＿ＯｘＲｄｔａｓｅ，ＩＰＲ０１６０４０

（Ｐ）ｂｄ＿ｄｏｍ。其中，ＮＡＤ（Ｐ）结合域可结合ＮＡＤ

ＮＡＤ和ＮＡＤＰ，该区域由３层

α

／／其中６

βα

组成，

个

β

链以３２１４５６的顺序平行排列。同时，ＭＥ１蛋

白结构存在两个功能结构域，包括苹果酸酶Ｎ端结

构域和ＮＡＤＰＲｏｓｓｍａｎｎ折叠结构域，后者是与ＮＡＤ

（Ｐ）结合的特征性基序，ＭＥ１三维晶体结构见图２。

Ｒａｎｚａｎｉ等（２０１７）的研究表明苹果酸酶在不此外，

同物种间具有高度保守的氨基酸序列和相似的拓扑

结构，提示它们具有相似的催化和调节机制。

图２　人源苹果酸酶１（ＰＤＢ编号：２ＡＷ５；ＤＯＩ：１０．２２１０／ｐｄｂ２ＡＷ５／ｐｄｂ）两个功能结构域的三维晶体结构示意图

　　二、ＭＥ１的主要生物学功能

研究证实，ＭＥ１参与调节ＮＡＤＰＨ合成、脂肪酸

合成、谷氨酰胺分解和糖酵解等多条代谢通路，在维

持细胞氧化还原状态、调节细胞代谢和合成生物分

子过程中发挥重要作用。

（一）ＭＥ１是调节ＮＡＤＰＨ合成的关键酶　细胞

内的ＮＡＤＰＨ主要来自如下３个代谢途径：（１）苹果

酸酶和谷氨酰胺循环，约占３０％；（２）磷酸戊糖途径

０％；（３）亚甲基四氢叶酸脱氢酶介导的氧化，约占３

叶酸代谢，约占４０％（Ｆａｎ等．２０１４）。ＤｅＢｅｒａｒｄｉｎｉｓ

等（２００７）的研究表明苹果酸酶是ＮＡＤＰＨ合成的关

Ｅ１调节ＮＡＤＰＨ的生成与键酶之一，位于胞质的Ｍ

磷酸戊糖途径同等重要。同时，ＭＥ１除了通过催化

苹果酸氧化脱羧为丙酮酸产生ＮＡＤＰＨ外，还可通

过多种方式调节ＮＡＤＰＨ的生成，如ＭＥ１可增加谷

胱甘肽还原酶活性，因此可调节氧化型谷胱甘肽

（ＧＳＳＧ）与还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）比值，从而调节

６］

细胞内ＮＡＤＰＨ的生成和氧化还原状态

［

。此外，

ＡＤＰＨ，可将乙酰辅链脂肪酸或类固醇的合成提供Ｎ

酶Ａ还原为脂肪酸。然而，乙酰辅酶Ａ需要通过

“柠檬酸穿梭”的方式从线粒体到达胞浆才能被还

原为脂肪酸，因此胞质是脂肪酸合成的必需场所；鉴

于ＭＥ１是催化产生ＮＡＤＰＨ的关键酶之一，且ＮＡＤ

所以定位于胞质的ＰＨ是脂质合成的主要还原剂，

ＭＥ１在调节脂质合成中发挥了至关重要的作用。

近年来的研究显示，脂肪酸从头合成和脂质摄取在

肿瘤细胞中显著增加，且在肝癌、胃癌和结直肠等肿

瘤中观察到ＭＥ１的广泛上调和脂质合成增加（Ｌｕ

等．２０１８，Ｃｈｅｎｇ等．２０１７，Ｃｏｔｔｅ等．２０１８）。Ｍｅ

等（２００７）的研究显示，ＭＥ１上调后通过促进ｎｅｎｄｅｚ

脂肪酸从头合成及脂质蓄积，可以驱动肿瘤细胞的

增殖和抗凋亡表型出现，还能够为肿瘤细胞提供前

体激素，用于生产新膜、细胞内转化和信号传导。因

此，ＭＥ１通过调节脂质合成对肿瘤生长和转移有重

要作用。此外，ＭＥ１介导的脂质合成也参与了其他

疾病的发生发展，研究表明抑制ＭＥ１表达或活性，

可通过减少脂质形成从而缓解肝组织炎症反应及纤

１３，１６］

维化进展

［

。

最近研究显示，ＭＥ１上调可以激活６磷酸葡萄糖脱

氢酶（６ＰＧＤ），两者通过直接作用使磷酸戊糖途径

１５］

通量增加，从而促进ＮＡＤＰＨ的生成和肿瘤生长

［

。

（三）ＭＥ１调节糖酵解和谷氨酰胺代谢　生物

糖酵解体中糖的氧化分解主要通过以下３条途径：

（又称糖无氧氧化）、糖有氧氧化和磷酸戊糖途径。

ＭＥ１通过调节苹果酸的氧化脱羧和丙酮酸的生成，

可将糖酵解和ＴＣＡ循环相联系。我们知道，ＭＥ１是

胞质中调节苹果酸的关键酶，而苹果酸是ＴＣＡ循环

的中间代谢物，也是乙酰辅酶和脂肪酸氧化的重要

触发因素，可调节氧化磷酸化关键物质ＮＡＤＰＨ进

入线粒体，从而调节ＴＣＡ循环的代谢能力，影响细

ＯＳ主要是经ＮＡＤＰＨ值得注意的是，因为细胞内Ｒ

氧化酶（ＮＯＸ）催化ＮＡＤＰＨ产生的，反应式如下：

＋２

ＮＡＤＰＨ＋２ＯＡＤＰ＋２Ｏ＋Ｈ

＋

。所以，ＭＥ１

→

Ｎ

２

表达／活性的高或低可分别引起细胞发生还原应激

或氧化应激，都可导致细胞氧化还原失衡，引起细胞

内活性氧（ＲＯＳ）积聚，从而与多种肿瘤及非肿瘤疾

病的发生发展密切相关（ＷｅｉｓｅＣｒｏｓｓ等．２０１９）。

（二）ＭＥ１调节脂肪酸合成　苹果酸酶可为长

胞的有氧代谢率。反之，当苹果酸减少时，ＴＣＡ循

环代谢能力减弱，糖有氧代谢率降低。而关于有氧

糖酵解或称Ｗａｒｂｕｒｇ效应，是指肿瘤细胞即使在氧

气充足的条件下，仍偏好于通过糖酵解方式代谢葡

Ｗａｒｂｕｒｇ等．１９２７），基于ＭＥ１对苹果酸的上萄糖（

述调节作用，当ＭＥ１表达上调或活性增加时，苹果

酸可被消耗，相应的可减弱有氧代谢途径而增强

Ｗａｒｂｕｒｇ效应。同时，目前研究也证实，ＭＥ１高表达

１７］

可通过减弱氧化磷酸化，从而增强糖酵解途径

［

，

ＭＥ１的转录上调是被ＲＯＳ以ＥＴＶ４依赖研究提示，

的方式进行，或受ＫＲＡＳ或ｃｍｙｃ或ｗｎｔ信号通路

或ＰＲｃＡＭＰＰＫＡ途径等调控，从而影响疾病的发

４～６，１９，２０］

。生发展

［

Ｅ１基因的表达可受多种因素多个研究表明Ｍ

的影响，如饮食、激素水平、脂质水平、化学物质等。

Ｍａｎｎ等（１９９１）研究表明，大鼠发育前肝脏ＭＥ１基

因表达被抑制；而在发育过程中，Ｇｏｏｄｒｉｄｇｅ等

（１９９６）研究提示ＭＥ１的表达受饮食调控，富含碳水

化合物的饮食可促进ＭＥ１表达，而富含大豆分离蛋产生更多的中间代谢物和过多的代谢终产物乳酸，

继而形成酸性微环境，可促进肿瘤细胞的生长、增殖

和转移；而抑制ＭＥ１则可使糖酵解和谷氨酰胺代谢

均减弱，氧化磷酸化途径增强，即增加了葡萄糖利

用率

［３，１８］

。

谷氨酰胺是一种重要的代谢原料，通过谷氨酰

胺分解可产生谷氨酸、天冬氨酸和丙酮酸等生物合

成中间体，可满足快速增殖细胞对能量、还原剂和生

物合成前体的需求，因此可促进细胞增殖，抑制细胞

死亡从而促使肿瘤生长（Ｊｉｎ等．２０１６）。ＭＥ１表达

上调，可同时促进谷氨酰胺分解和糖酵解途径，且以

前者的增强为主

［２，８］

，考虑可能与ｃＭｙｃＭａｘ通路激

活相关

［１０］

。谷氨酰胺代谢增强，有助于维持ＴＣＡ

循环、提供生物合成前体物质及ＮＡＤＰＨ，从而促进

肿瘤、肺高压等疾病的发生发展。但遗憾的是，目前

关于ＭＥ１如何促进谷氨酰胺分解和糖酵解途径的

具体分子机制仍然不完全清楚，有待进一步研究

明确。

三、ＭＥ１的调控机制

（一）转录调控　ｈＭＥ的转录受到Ｔ３ＲＥ和ＡＰ

１两者的调控，当Ｔ３ＲＥ与配体ＴＲＢ结合，将抑制

ｈＭＥ基因的转录。ＡＰ１顺式反应元件位于Ｔ３ＲＥ

的上游，距离１５个碱基对（图１）。ＡＰ１位点可与

ｃＪｕｎ和ｃＦｏｓ原癌基因产物的同型和异型二聚体

复合物等相结合，调控ＡＰ１的表达。同时，ＡＰ１途

径可将细胞外信号转导至细胞核，从而调控ｈＭＥ基

因转录。此外，Ｓｔｅｆｏｓ等（２００９）研究发现ＡＰ１和

Ｔ３ＲＥ两个反应元件的完整性对于维持ｈＭＥ基因启

动子的正常活性也至关重要，且Ｔ３ＲＥ的序列决定

了ＭＥｓ在组织或物种间的活性差异。与此同时，研

究表明ＭＥ１基因的启动子上存在抑癌基因ｐ５３的

反应元件，当ｐ５３与ＭＥ１基因启动子上的反应元件

结合时，可抑制ＭＥ１基因的表达，而ＭＥ１表达下调

则可促进ｐ５３的表达，同时该研究也表明了ＭＥ１与

ｐ５３相互作用对肿瘤和衰老调节的重要性

［２］

。另有

白的饮食则可抑制ＭＥ１表达

［１２］

。同时，由于甲状

腺反应元件（Ｔ３ＲＥ）在ＭＥ１基因的启动子区域，因

此甲状腺激素Ｔ３可独立于营养物质的调节而增加

ＭＥ１的转录活性，从而促进ＭＥ１的表达（Ｌａｌｉｏｔｉｓ

等．２０１０）。且研究表明，ＭＥ１的表达也受脂质合成

的重要调节基因，包括甲状腺激素应答点１４蛋白（

Ｔｈｒｓｐ）和Ｔｈｒｓｐ同源基因Ｓ１４Ｒ的调控

［２１］

。此外，化

学物质如苯并芘、邻苯二甲酸二乙酯、对氨基酚和二

乙基亚硝胺等也可诱导ＭＥ１的表达。

（二）转录后调控　当前的研究主要涉及微小

ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）或小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）对ＭＥ１的转

录后调控，即通过ＭＥ１特异性的ｍｉＲＮＡ或ｓｉＲＮＡ

和ＭＥ１的３＇ＵＴＲ特异性碱基配对，从而可抑制ＭＥ１

的翻译

［４，９，２２］

。Ｓｈｅｎ等

［２２］

通过对１２５５个ｍｉＲＮＡｓ

进行系统筛选，发现ｍｉＲ３０ａ可通过对ＭＥ１的转录

后调控直接抑制ＭＥ１表达，从而抑制ＫＲＡＳ突变的

结直肠癌的生长、转移和侵袭等。因此，该研究认为

ｍｉＲ３０ａ可作为ＫＲＡＳ突变结直肠癌的治疗靶点。

然而，除ｍｉＲ３０ａ外，目前尚无其他关于动物或人的

研究涉及体内ＭＥ１的转录后调控具体受哪种类型

的ｍｉＲＮＡ或ｓｉＲＮＡ干扰，仍待进一步的深入研究。

此外，Ｋａｔｓｕｒａｄａ等（１９８７）的研究认为脂肪类营养物

质可抑制碳水化合物对苹果酸酶ｍＲＮＡ的稳定作

用，且认为脂肪可能主要是在苹果酸酶转录后阶段

调节其ｍＲＮＡ水平，但具体机制不清楚。

（三）翻译后调控　ＭＥ１是金属离子依赖性酶，

Ｍｇ

２＋

和Ｍｎ

２＋

是ＭＥ１的激活剂，其与ＭＥ１结合对稳

定酶四级结构的完整性起重要作用，但金属离子浓

度过高反而会抑制ＭＥ１的活性，考虑与金属离子阻

碍ＭＥ１与其底物结合有关（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ等．２００７）。另

有研究表明肝脏中的苹果酸酶可由溴代丙酮酸烷基

化，导致氧化脱羧基的损失和随后丙酮酸还原酶活

性的增强。ＭＥ１烷基化形式能够结合ＮＡＤＰＨ，但

不能结合Ｌ苹果酸，提示其活性部位与底物或二价

金属离子的结合受损（Ｓａｔｔｅｒｌｅｅ等．１９９１）。

最新研究表明，ＭＥ１的磷酸化和乙酰化分别代

表其无活性形式和活性形式，两者之间呈竞争关系，

并通过调节磷酸化／去磷酸化和乙酰化／去乙酰化维

蛋白调节，持动态平衡，这种平衡分别受相应的酶／

其中磷酸化和去磷酸化分别受ＮＩＭＡ相关激酶１

（ＮＥＫ１）和磷酸甘油酸变位酶５（ＰＧＡＭ５）调节，而

乙酰化和去乙酰化分别受乙酰辅酶Ａ乙酰转移酶

（ＡＣＡＴ１）及沉默调节蛋白６（ＳＩＲＴ６）调节，考虑

ＷＮＴ／ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可能参与其中，且该研究

β

表示通过

β

ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ１调节ＭＥ１的活性，可进一

步影响ＮＡＤＰＨ和脂质生成以及结直肠肿瘤发生的

３］

敏感性

［

。此外，Ｋａｔｓｕｒａｄａ等（１９８７）研究认为蛋白

Ｅ１的翻译。类物质的增加更有助于促进Ｍ

四、ＭＥ１与疾病的关系

ＭＥ１通过产生ＮＡＤＰＨ为细胞提供氧化还原防

御且用于调整细胞代谢流，从而适应增生细胞对能

量和生物合成的需求，能在多种肿瘤及非肿瘤疾病

的病理生理过程中发挥至关重要的作用，因此ＭＥ１

有望成为多种疾病治疗的新靶点（图３）。

图３　ＭＥ１的疾病调控机制简图

　　（一）ＭＥ１与肿瘤　近年来的研究表明，肿瘤的

生长依赖于脂质合成、谷氨酰胺分解和有氧糖酵解

等的异常活化，这被称为肿瘤细胞的代谢重编程，是

肿瘤的主要标志之一（Ａｌｌｉｓｏｎ等．２０１７），这也是维

持肿瘤细胞恶性表型的重要基础，能够影响肿瘤细

胞的分化、增殖和肿瘤微环境等，参与了肿瘤发生发

展全程。同时，肿瘤比正常组织需要更多的ＮＡＤＰＨ

补充，以维持氧化还原稳态和促进更多的脂质和谷

Ｅ１为肿瘤细胞谷氨酰胺再生、氨酰胺等合成，而Ｍ

ＯＳ清除提供ＮＡＤＰＨ，这对于肿瘤细脂质合成和Ｒ

胞在体内受葡萄糖限制、锚定独立生长和实体瘤形

成等能量胁迫条件下的生存至关重要。

研究表明，ＭＥ１在多种肿瘤中过表达，包括胃

４，２３］７］１７］

、鼻咽癌

［

、基底样乳腺癌

［

、口腔鳞状细胞癌

［

１８］２２］２４］２５］

癌

［

、结直肠癌

［

、肝细胞胆管癌

［

、肺癌

［

，膀

２６］

等，ＭＥ１作为调节ＮＡＤＰＨ稳态的关键酶，胱癌

［

ＴＰ５３、ｃＭｙｃ和ＫＲＡＳ等信号通路，从而调节肿瘤细

胞的生长、分化、增殖、凋亡以及肿瘤微环境等，进一

步调节了肿瘤的发生发展。此外，ＭＥ１也可作为潜

在的肿瘤标记物以及预测肿瘤的预后。据报道，

ＭＥ１的过表达预示着肿瘤易发生转移、巨大肿瘤、

肿瘤恶性程度高、化疗耐药及总体生存期较短等不

４，１８，２３，２７］

良预后

［

；ＭＥ１的表达水平可用于预测非小

５］

细胞肺癌的抗辐射性

［

；抑制ＭＥ１导致鼻咽癌的葡

８］

；ＭＥ１可作为肝细胞胆管癌的潜在标志萄糖成瘾

［

２４］２８］

物

［

。同时，Ｆｕｒｆａｒｏ等

［

的研究显示，敲除ＭＥ１

可增加由Ｎｒｆ２调节的氧化应激标记ＨＭＯＸ１（ＨＯ

）的表达，从而干扰癌细胞代谢和氧化还原平衡；１

而ＭＥ１经基因敲除技术（ｓｉＲＮＡ）处理后，可以抑制

肿瘤细胞生长、增殖和侵袭力等，诱导肿瘤细胞凋亡

３，８，１８，２８］２９］

间质转化

［

。而Ｔｙｓｚｋａ等

［

且抑制了上皮

的研究表明，二甲双胍和咖啡酸（抗氧化剂），可通

过激活ＡＭＰＫ通路，抑制ＭＥ１表达，减少ＮＡＤＰＨ

生成；而且二甲双胍可抑制ｃＭｙｃ和缺氧诱导因子

ＡＤＰＨ进一步调节脂肪酸合成、谷氨酰胺生成的Ｎ

分解和糖酵解等肿瘤细胞的代谢过程，主要涉及

１（ＨＩＦ１）的表达，进一步抑制糖酵解关键酶，如葡

α

萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ１，ＧＬＵＴ３）和己糖激酶２

（ＨＫ２）等的活性，从而抑制糖酵解途径。因此，ＭＥ１

的过表达可干扰肿瘤细胞的代谢模式及损害有氧糖

酵解和生物合成。

ＭＥ１在肿瘤发生发展过程中起多种证据表明，

关键作用，调节ＮＡＤＰＨ和ＲＯＳ产生，通过多种信号

通路，调节癌细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡和存活

等。目前，基因敲除技术进一步肯定了抑制ＭＥ１改

善肿瘤进展、转移及预后的事实。以上研究有利的

慢性心血管疾病难题，通过药理或基因敲除技术等

Ｅ１的表达，来改善心肌细胞能量代谢、方法调节Ｍ

氧化还原状态以及心脏功能，以探究ＭＥ１对慢性心

血管疾病的治疗潜力，无疑具有非常好的研究前景，

我们也应该引起足够的重视。

五、展望

目前，越来越多的研究肯定了ＭＥ１在广泛调控

多种疾病中的关键作用。虽然，ＭＥ１作为多种疾

病，尤其是作为抗肿瘤治疗的新靶点备受关注。然

而，当前仍有待寻找合适的ＭＥ１抑制剂进行动物和

支持ＭＥ１在癌症进展中的关键作用，当前利用肿瘤

新陈代谢并针对代谢酶来治疗肿瘤已成为新趋势疗

法，所以ＭＥ１有望成为有效的肿瘤治疗靶点。

（二）ＭＥ１与非肿瘤疾病　ＭＥ１的表达水平与

肥胖和２型糖尿病的易感性相关（Ｚｈｏｎｇ等．２０１０，

Ｙａｎｇ等．２００９），考虑与ＭＥ１为肝脏和脂肪组织的

脂肪生成提供ＮＡＤＰＨ相关，且在进一步的动物实

验中发现，在大鼠的饮食中添加大豆分离蛋白，可通

过抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ或ＡＭＰＫ信号通路抑制ＭＥ１的

表达，从而改善与肥胖相关的促肿瘤内分泌环境，提

示通过抑制ＭＥ１的表达，可能为肥胖症患者提供新

的治疗方案，同时有助于破坏肥胖与肿瘤的联

系

［１２］

。此外，ＭＥ１表达上调也与肝细胞损害有关。

当ＭＥ１上调时，可产生更多的ＮＡＤＰＨ，促进脂肪酸

从头合成及脂质蓄积，同时过多的ＮＡＤＰＨ可经

ＮＯＸ生成更多的ＲＯＳ导致肝细胞损害，诱导非酒精

性脂肪肝炎、肝纤维化的发生发展

［１６］

。而最新研究

表明，抑制ＭＥ１的活性，如进行烟酰胺治疗，可减少

ＮＡＤＰＨ和ＲＯＳ过多生成，促进脂肪酸

β

氧化以及

缓解炎症反应，从而降低酒精性脂肪肝炎症和纤维

化的进展

［１３］

。

ＭＥ１还被证实与心血管疾病相关。Ｌａｈｅｙ等

［９］

的研究表明，ＭＥ１在肥厚型心脏中高表达，可促进

丙酮酸羧化为苹果酸并消耗ＮＡＤＰＨ，从而使得心肌

细胞中ＧＳＨ水平下降，继而导致葡萄糖氧化减少和

氧化还原状态失衡，从而引起心肌细胞适应不良、心

功能下降以及动脉粥样硬化的发生；而通过ｍｉＲＮＡ

靶向抑制ＭＥ１表达，可改善心肌细胞的氧化还原状

态和葡萄糖氧化效率以及改善心功能和动脉粥样硬

化。此外，研究表明在肺高压的右心室中存在谷氨

酰胺分解，考虑是由ｃＭｙｃＭａｘ通路激活引起的，可

导致微血管稀疏或缺血以及右心室肥大，而抑制谷

氨酰胺分解可恢复葡萄糖氧化，并缓解肺高压动物

模型心室肥厚程度

［１０］

。面对当前仍然无法解决的

临床前研究，评估药物疗效和安全性以及做更深入

的机制探索。同时，加深对ＭＥ１的研究，或许有助

于实现对某些肿瘤进行早期诊断、鉴别诊断以及预

后和疗效判断等。此外，除了肿瘤，肺动脉高压等类

似肿瘤的慢性进展性疾病与ＭＥ１的相关研究可能

也是未来非常有潜力的研究方向，从细胞氧化还原

和代谢角度去探索疾病的病理生理机制，开拓了治

疗新思路，提供了药物开发新机遇，同时也可为广大

患者带来新希望。

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１３８～１４９．

４　ＬｕＹＸ，ＪｕＨＱ，ＬｉｕＺＸ，ｅｔａｌ．ＭＥ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓＮＡＤＰＨｈｏ

ｍｅｏｓｔａｓｉｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．

ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，７８



１９７２～１９８５．

５　ＣｈａｋｒａｂａｒｔｉＧ．ＭｕｔａｎｔＫＲＡＳａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｍａｒｋｅｒｆｏｒｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｉｎｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１５，１０



１４５．

６　ＹｕＨＦ，ＤｕａｎＣＣ，ＹａｎｇＺＱ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｉｓｉｍ

ｐｏｒｔａｎｔｆｏｒｕｔｅｒｉｎｅｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｒｏｇｅｓｔｅｒ

ｏｎｅ／ｃＡＭＰ／ＰＫＡ／ＨＢＥＧＦｐａｔｈｗａｙ．ＦＡＳＥＢＪ，２０２０，３４



３８２０～３８３７．

７　ＺｈｅｎｇＦＪ，ＹｅＨＢ，ＷｕＭＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ

１ｒｅｄｉｒｅｃｔｓｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｕｎｂａｌａｎｃｅｓｔｈｅｒｅｄｏｘｓｔａｔｅ，

ａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｉｇｒａｔｏｒｙａｎｄｉｎｖａｓｉｖｅａｂｉｌｉｔｉｅｓｉｎｎａｓｏｐｈａｒｙｎ

ｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ．ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒ，２０１２，３１



５１９～

５３１．

８　ＭｕｒａｉＳ，ＡｎｄｏＡ，ＥｂａｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍａｌｉｃｅｎ

ｚｙｍｅ１ｄｉｓｒｕｐｔｓｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｌｅａｄｓｔｏｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉ

ｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｇｌｕｃｏｓｅｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ

，２０１７，６３２９．ｓｉｓ



ｅ

９　ＬａｈｅｙＲ，ＣａｒｌｅｙＡＮ，ＷａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｒｅｄｏｘｓｔａｔｅ

ａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｉＲｂａｓｅｄｓｕｐｐｒｅｓ

ｓｉｏｎｏｆｍａｌａｄａｐｔｉｖｅＮＡＤＰＨｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄｈｅａｒｔｓ．　ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１８，１２２



８３６～８４５．

１０　ＰｉａｏＬ，ＦａｎｇＹＨ，ＰａｒｉｋｈＫ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉａｃｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓ

ｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉ

ｎｏｍａ．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２０１８，１０９０３６～２０４５．



２

１９　ＹｉｎｇＨ，ＫｉｍｍｅｌｍａｎＡＣ，ＬｙｓｓｉｏｔｉｓＣＡ，ｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ

Ｋｒａｓｍａｉｎｔａｉｎｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｎａ

，２０１２，１４９５６～６７０．ｂｏｌｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｅｌｌ



６

２０　ＳｏｎＪ，ＬｙｓｓｉｏｔｉｓＣＡ，ＹｉｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅｓｕｐｐｏｒｔｓ

ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｔｈｒｏｕｇｈａＫＲＡＳｒｅｇｕｌａｔｅｄｍｅｔａ

ｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９６０１～１０５．



１

ｈｒｓｐ２１　吴静，李晶，门秀丽，等．甲状腺激素应答蛋白Ｔ

在脂质合成中的调节作用．生理科学进展，２０１２，４３



３９３～３９６．

ｉｓ：ａｍａｌａｄａｐｔｉｖｅｃａｎｃｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｒｉｇｈｔ

ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＭｏｌＭｅｄ（Ｂｅｒｌ），

２０１３，９１



１１８５～１１９７．

１１　ＺｈｕＷ，ＷａｎｇＨ，ＷｅｉＪ，ｅｔａｌ．Ｃｏｃａｉｎｅｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｃｒｅａ

ｓｅｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄａｏｒｔｉｃｓｔｉｆｆｎｅｓｓｖｉａｔｈｅｍｉＲ３０ｃ５ｐ

ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐａｔｈｗａｙ．Ｈｙｐｅｒ

ｔｅｎｓｉｏｎ，２０１８，７１



７５２～７６０．

１２　ＡｌＤｗａｉｒｉＡ，ＰａｂｏｎａＪＭ，ＳｉｍｍｅｎＲＣ，ｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ

ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１（ＭＥ１）ｍｅｄｉａｔｅｓｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔｉｎｄｕｃｅｄａｄｉ

ｐｏｓｉｔｙ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｆｉｌｅ，ａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｐｒｏｌｉｆｅｒ

ａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｍａｌｅｍｉｃｅ．ＰＬｏＳＯｎｅ，

２０１２，７



ｅ４６７１６．

１３　ＬｏｚａＭｅｄｒａｎｏＳＳ，ＢａｉｚａＧｕｔｍａｎＬＡ，ＭａｎｕｅｌＡｐｏｌｉｎａｒＬ，

ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｆｒｕｃｔｏｓｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｒｉｎｋｉｎｇｗａｔｅｒｉｎｄｕｃｅｄ

ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎｒａｔｓｉｓｐｒｅｖｅｎｔｅｄｂｙｔｈｅｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅｍｅ

ｄｉａｔｅｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｄｏｘｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄＮＡＤＰＨｐｒｏｄｕ

ｃｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ．ＭｏｌＢｉｏｌＲｅｐ，２０２０，４７



３３７～３５１．

１４　ＧｏｎｚáｌｅｚＭａｎｃｈóｎＣ，ＡｙｕｓｏＭＳ，ＰａｒｒｉｌｌａＲ．ＡＰ１ａｎｄ

Ｔ３ＲＥｃｉｓｅｌｅｍｅｎｔｓｏｐｅｒａｔｅａｓａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｕｎｉｔｉｎｔｈｅｔｒａｎ

ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅ．Ｇｅｎｅ，

１９９９，２２６



１１１～１１９．

１５　ＹａｏＰ，ＳｕｎＨ，ＸｕＣ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｄｉｒｅｃｔｃｒｏｓｓ

ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅａｎｄｔｈｅｐｅｎｔｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｐａｔｈ

ｗａｙｖｉａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１７，２９２



１７１１３～１７１２０．

１６　ＢｏｌａｎｄＭＬ，ＯｌｄｈａｍＳ，ＢｏｌａｎｄＢＢ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ

ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｓｅｖｅｒｉｔｙｉｓｄｅｆｉｎｅｄｂｙａｆａｉｌｕｒｅｉｎｃｏｍｐｅｎｓａ

ｔｏｒｙａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｃａｐａｃｉｔｙｉｎｔｈｅｓｅｔｔｉｎｇｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１８，２４



１７４８～１７６５．

１７　ＬｉａｏＲ，ＲｅｎＧ，ＬｉｕＨ，ｅｔａｌ．ＭＥ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｂａｓａｌｌｉｋｅ

ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｓｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏ

ｓｉｓ．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８



１６７４３．

１８　ＮａｋａｓｈｉｍａＣ，ＹａｍａｍｏｔｏＫ，ＦｕｊｉｗａｒａＴａｎｉＲ，ｅｔａｌ．Ｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｙｔｏｓｏｌｉｃｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ（ＭＥ１）ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

２２　ＳｈｅｎＨ，ＸｉｎｇＣ，ＣｕｉＫ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ３０ａａｔｔｅｎｕａｔｅｓ

ｍｕｔａｎｔＫＲＡＳｄｒｉｖｅｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｄｉｒｅｃｔ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＥ１．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１７，２４



１２５３～

１２６２．

２３　ＳｈｉＹ，ＺｈｏｕＳ，ＷａｎｇＰ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１（ＭＥ１）ｉｓ

ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｎｃｏｇｅｎｅｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔ

ｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．ＯｎｃｏＴａｒ

ｇｅｔｓＴｈｅｒ，２０１９，１２



５５８９～５５９９．

２４　ＭｉｈａｒａＹ，ＡｋｉｂａＪ，ＯｇａｓａｗａｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｉｓ

ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｍａｒｋｅｒｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒ

ｃｉｎｏｍａ，ｓｕｂｔｙｐｅｗｉｔｈｓｔｅｍｃｅｌｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｅｌｌ

ｔｙｐｅ．ＨｅｐａｔｏｌＲｅｓ，２０１９，４９



１０６６～１０７５．

２５　ＣｓａｎａｄｉＡ，ＫａｙｓｅｒＣ，ＤｏｎａｕｅｒＭ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅ

ｏｆｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅａｎｄＡＴＰｃｉｔｒａｔｅｌｙａｓｅｉｎｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌ

ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｙｏｕｎｇａｎｄｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，

１０



ｅ０１２６３５７．

２６　ＬｉｕＭ，ＣｈｅｎＹ，ＨｕａｎｇＢ，ｅｔａｌ．Ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ６１２ｉｎｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｔａｒｇｅ

ｔｉｎｇｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ，２０１８，５２



１９２３～１９３３．

２７　ＷｅｎＤ，ＬｉｕＤ，ＴａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１ｉｎｄｕｃｅｓｅｐ

ｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｉｃａｔｅｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ

ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ，２０１５，３６



６２１１～６２２１．

２８　ＦｕｒｆａｒｏＡＬ，ＴｒａｖｅｒｓｏＮ，ＤｏｍｅｎｉｃｏｔｔｉＣ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＮｒｆ２／

ＨＯ１ａｘｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｏｘｉｄ

ＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖ，２０１６，ＰＭＩＤ



２６６９７１２９．

２９　ＴｙｓｚｋａＣｚｏｃｈａｒａＭ，ＢｕｋｏｗｓｋａＳｔｒａｋｏｖａＫ，ＫｏｃｅｍｂａＰｉ

ｌａｒｃｚｙｋＫＡ，ｅｔａｌ．ＣａｆｆｅｉｃａｃｉｄｔａｒｇｅｔｓＡＭＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄ

ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｃｙｃｌｅａｎａｐｌｅｒｏｓｉｓｗｈｉｌｅｍｅｔ

ｆｏｒｍｉｎｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＨＩＦ１

α

ｉｎｄｕｃｅｄｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃｅｎｚｙｍｅｓ

ｉｎｈｕｍａｎｃｅｒｖｉｃａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｌｉｎｅｓ．Ｎｕｔｒｉ

ｅｎｔｓ，２０１８，１０（７）



ｕｎｄｅｆｉｎｅｄ．