2024年3月8日发(作者：小米6手机壳)

第十二章 多基因遗传病

许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%～1%，有家族聚集现象，但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传方式，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，大约只有1％~10％。同时，发病还受到环境因素的重要影响。这些有一定遗传基础的复杂疾病，称为多基因遗传病。

多基因遗传病是一类发病率较高、病情复杂的疾病。无论是病因及致病机制的研究，还是疾病再发风险的评估，既要考虑遗传（多基因）的因素，也要考虑环境因素。多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、模式动物的建立、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。总体来看，目前对多基因遗传病的研究进展不大，更奢谈分子诊断和基因治疗。

Complex Genetic Disorders

Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are

common complex genetic disorders. The genetic components of all these

have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of

their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes

responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors,

separate from the genetic background, that increase the probability that the

disease will develop in an individual patient. Although in principle the

methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or

polygenic traits, in practice this will be quite difficult.

第一节 精神分裂症

精神分裂症（schizophrenia。OMIM：181500）是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1％，社会负担居各类疾病的前列。城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。经济收入高低不同有差异，收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平的居民（4.75％）。女性发生率高于男性（比例为1.6︰1）。

一、精神分裂症的临床特征

精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。精神分裂症的症状，可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在急性阶段，以幻觉和妄想等症状为主；在慢性阶段，则以思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏和孤僻内向等为主。

（－）联想障碍

联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症患者思维联想过程中带有特征性的症状。

（二）情感淡漠、情感不协调

患者病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。当病情重时，则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。随着病情的继续发展，情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事，也表现冷淡。最后丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时，患者会出现情感倒错。如可因琐事而勃然暴怒，有时或笑谈自已不幸的遭遇。

（三）意志活动减退或缺乏

患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发等）、终日无所事事。有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东

西（如肥皂、污水等），或自伤身体某些部位等。

（四）幻觉、妄想和紧张症症候群

精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使患者不愉快的内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响。有时沉醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2个或3个等）。妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症的特征性症状。

（五）缺乏自知力

绝大多数患者并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人恶意加害自己。患者不承认自己有病，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为精神分裂症自知力受损害所致。

本病尚无实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，故出现许多漏诊或误诊。因此，定位和克隆精神分裂症的易感基因，将有助于探讨其分子病因，为临床基因诊断、分子制药和基因治疗奠定基础。

二、精神分裂症发生的遗传因素

大量的家系研究、双生子研究、寄养子研究已显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，遗传度约为70%～85%。但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经-精神-生理活动有关的基因。这些研究成就的取得，推动了人类从分子水平上对精神分裂症病因学的探索。

从20世纪60年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：①脆性染色体畸变，发现的脆性位点有8q24和19p13；②相互易位：t（1；7）（p22；q22）；③部分三体：异常片段在5q11-q13、5p14.1以及8号三体；④倒位异常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺失异常：22q11.1、5q21-q23.1；⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出

现在个别精神分裂症患者中，因而并非是本病的特异性变异。目前，尚未得到染色体畸变与精神分裂相关的充足证据，但染色体畸变部位的发现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。

近年来，应用关联分析方法和全基因组扫描技术，已发现众多基因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。

（一）DRD3基因

多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人体的精神-神经活动具有重要作用。多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamine

D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2基因位于11q22.1-22.3，大多数资料显示DRD2与精神分裂症的易感性无关，但日本患者的DRD2基因第141位C碱基缺失频率显著降低，而英国白人患者的第141位C缺失显著升高；②DRD3基因位于3q13.3，在第1外显子的第9个密码子存在由Ser/Gly替代形成的BalⅡ限制性片段长度多态性位点。DRD3主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其它边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3的Ser/Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。因此，DRD3基因成为精神分裂症重要的候选基因；③DRD4基因位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位C→T多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联；④迄今为止，尚无证据证明DRD1和DRD5两个基因与精神分裂症相关。

（二）5-HTR2A基因

神经递质中的另一种重要成分是5-羟色胺，通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中，5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异地分布于带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ层、梨状皮质和嗅前体。研究发现，5-HTR2A第102位T→C的限

制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。

（三）HLA基因

位于6p21.3的HLA（人类白细胞抗原）基因是人类基因组中多态性最丰富的基因群，直接决定免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明，HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、-DQB1

与精神分裂症呈负相关。

（四）KCNN3基因

人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5′端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。

其余怀疑的精神分裂症易感基因（候选区）包括：MTHFR（1p36）、RGS4（1q22）、CHI3L1（1q32）、DISC1（1q42）、ERBB4（2q33）、SYN2（3p25）、PMX2B （4p13）、EPNR（5q33）、DTNBP1（6p23）、NOTCH4（6p21）、TRAR4（6q23）、NRG1（8p22-p11）、GRIN1（9q34）、BDNF（11p13）、FYXD6（11q14-q21）、DAO（12q24）、NOS1（12q24）、G72（13q34）、AKT1（14q32）、CHRNA7（15q14）、SLC6A4（17q11-q12）、GNAL （18p）、C3（19p13）、APOE（19q13）、COMT（22q11）、ZDHHC8（22q11）、PRODH （22q11）、RTN4R（22q11）以及CAG/CTG三核苷酸重复序列。

随着人类精神疾病基因组计划中引用DNA芯片的研制及SNPS图谱绘制，人们必定能确定精神分裂症的致病基因，从而提高精神疾病诊断的可靠性，并将基因技术引入临床实际工作。

第二节 糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速窜升。欧美人群DM患病率达2%～3%，我国已上升到3.1%（1996）。在发达国家，DM是继心血管疾病和肿癌之后的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡主因，成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生难题。

一、糖尿病的临床特征

DM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1999年，WHO咨询委员会采纳了美国糖尿病协会1997年提出的关于更新DM分型和诊断标准的建设及报告内容。新的DM分型中废除DM过去沿用的胰岛素依赖性DM（IDDM）和非胰岛素依赖性DM（NIDDM）的名称，并以阿拉伯字1和2取代过去Ⅰ型和Ⅱ型DM中的罗马字Ⅰ和Ⅱ，取消营养相关性糖尿病（MRDM），将其归为特殊类型中胰腺外分泌疾病所致的DM。

1型DM属于自身免疫性疾病。患者由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。

2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%～39%（表11-1）。2型DM的发病率占DM的90%～95%。

表11-1 1型DM和2型DM的主要特征

特征

发病年龄

胰岛素分泌

胰岛素抵抗

自身免疫

肥胖

单卵双生一致性

同胞再发风险

1型DM

通常小于40岁

无

无

有

不常见

0.35～0.50

1%～6%

2型DM

通常大于40岁

部分有

有

无

常见

0.90

10%~15%

二、糖尿病发生的遗传因素

95%以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却出现很强的遗传异质性。在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学有很大差异。

（一）1型DM

1型DM的遗传因素尚不清楚。流行病学调查显示，1型DM的发病率具有种族或民族和地区的差异，在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见。这种差异可解释为不同遗传因素与环境因素相互作用的结果。在同卵双生中，1型DM的发病一致率为30%～50%，提示本病为多基因遗传病。目前，确定1型DM易感基因的方法主要有两种，一是通过比较患者与健康对照人群某一特定的基因（等位基因）频率即关联研究以筛查候选基因，二是通过全基因组扫描技术确定相关的易感性基因位点。

考虑到1型DM的自身免疫起因，最初的遗传学研究主要集中于1型DM与HLA基因的关联分析。多年来的研究资料显示，HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要为HLA-D区的HLA-DQ、-DR基因。HLA的易感性作用并非由单个基因所决定，而是多个HLA单基因组合成的单体型（haplotype）所产生的综合效应。1型DM可能的HLA易感单体型为：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保护单体型为：MICA5.1等位

基因结合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301- DQB1*0302。

在1型DM的全基因组扫描研究方面，Davies等（1994）采用患病同胞分析方法，用分布在整个基因组上的290个遗传标志（平均间距11cM）进行基因组扫描。在55000个筛查的基因型中，患病同胞对显示显著共有标志者存在于20个不同染色体区，其中10个候选区显示共有标志的显著性（p﹤0.005）（表11-2）。

表11-2 96个1型DM患病同胞对的全基因组扫描结果

染色体

基因座

定位区域

IDDM1

IDDM2

IDDM3

IDDM4 IDDM5

IDDM6 IDDM7

IDDM8

IDDM9

IDDM10

IDDM11

IDDM12

IDDM12

IDDM14

IDDM13

IDDM14

IDDM14

6p21.3

11p15.5

15q26

11q13

6q24-q27

18q21

2q31

6q27

3q21-q25

10q11.2-q11.2

14q24.3

2q33

2q34

未定

6q21

遗传标记

HLA-DQB

INSVNTR

D15S107

FGF3

ESR

D18S64

D2S152

D6S264

D3S1576

D10S193

D14S48

D2S1391

D2S301

未定

D6S238

7.3

2.1

？

3.4

2.0

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

3.1

1.3

?

1.3

?

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

42

10

?

?

?

_

-

-

-

-

-

-

-

-

-

被选作的

最高Lod值 相对风险 易感性（%）

截止2007年2月26日，怀疑的1型DM染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。

（二）2型DM

2型DM是糖尿病的最主要类型。与1型DM不同，2型DM多在血糖常规普查中或有轻度高血糖症状如多尿时被发现。目前，国内外已花费了大量精力，研究过近250多种候选基因，但只发现少数几个基因在特殊的DM类型中呈现出一定的相关性。因此，寻找2型DM易感基因的研究更复杂、更艰难、更具有挑战性。例如，2007年4月，Collins等领导的协作研究小组对1161例芬兰2型DM患者和1174例匹配的正常健康对照进行了超过315000个SNP位点、超过个常染色体SNP位点基因分型的全基因组扫描，并将实验结果与另外2个研究小组对1215例芬兰2型DM患者和1258例匹配的正常健康对照的80个SNP分析结果相结合，进行综合统计分析。研究显示，染色体11p12基因间区域，IGF2BP2（胰岛素样生长因子-2结合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5调控亚基相关蛋白-1类似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依赖周期蛋白的激酶抑制剂2A/2B）基因突变型，以及过去研究所发现的TCF7L2（转录因子-7-类似物-2）、SLC30A8（溶质载体蛋白家族30-成员8）、HHEX（造血细胞表达同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）和KCNJ11（钾通道内校正物亚家族J-成员11）基因突变型，均能增高2型DM的发病风险。此项大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以被确定。

截止2007年2月19日，怀疑的2型DM染色体易感基因位点区域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。

第三节 哮喘

支气管哮喘（bronchial asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。哮喘常呈慢性状

态，病因复杂，对机体的影响很大程度上取决于对本病的控制，即通过消除诱发因素和有效使用药物治疗达到控制本病的目的。哮喘的发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势，提示环境因素在本病的发生中可能发挥更重要的作用。全球患病率约为1%～4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。

一、哮喘的临床特征

哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾病，通过神经体液导致气道可逆性的痉挛、狭窄。临床上表现为发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自行或治疗后缓解，严重时持续数日或数周，反复发作；长期反复发作哮喘将并发慢性支气管炎或肺气肿。

哮喘大致分为外源性和内源性两类，但又可根据病因、产生机制和防治不同，分为吸入型（外源性）、感染型（内源性）、运动型、药物型和混合型，以前两型多见。外源性哮喘常于幼年发病，具有明显的过敏原多态反应史。内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。外源性和内源性哮喘在发病过程中可互相影响而混合存在。

各型哮喘共同的支气管病理改变主要为支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿及炎细胞浸润，管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓，从而引起支气管阻塞。目前对其发生机制尚不清楚。一般认为外源性哮喘的产生与免疫反应异常有关，而内源性哮喘多为植物神经功能紊乱所致。

二、哮喘发生的遗传因素

哮喘的遗传学证据主要来自两点：一是哮喘的发生具有家族聚集性特点，即阳性哮喘家族史是本病发生的一个高危因素；二是同卵双生的发病一致率高于二卵双生。哮喘的发生、发展由宿主遗传易感性

和环境暴露相互作用所决定。全基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等研究表明，多个染色体区与哮喘相关，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等区域。

对哮喘的研究表明，过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。特应性体质者的IgE高亲合力受体基因（FcεR1-B）经与遗传标志D11S917连锁分析，定位于11q13；对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志D11S533作连锁分析，Lod记分>1，其易感主基因可能定位于11q13-q13.4。位于14q11.12的T细胞受体λ链基因（TCQ2）区中有调节IgE反应的基因，也可能与哮喘有关；另外，气道高反应性是哮喘的一个标志，并是较强的危险因素。β2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位核苷酸发生突变，与哮喘的一些临床特征有关，包括气道高反应性。在我国福建省诏安县渔民的近亲婚配群体中，过敏性哮喘的发病率高达5.6%，这是一个很好的遗传学研究背景，进一步分析可能确认出哮喘致病基因。表11-3所列是目前研究怀疑的一些哮喘候选基因。

表11-3 某些被怀疑的一些哮喘候选基因

染色体

候选基因

定位区域

KCNS3（电压门控延迟整流钾通道亚家族S成员3）

2p24

者

533个中国安徽省安庆市家系、228例患者、444例对照

2q22

4q13-q21

5q31

5q31-q33

5q31-q34

美国、日本、德国儿童、印度患者

北欧患者

荷兰、英国、日本患者

美国患者

日本患者

所研究的种族或民族、地区哮喘患HNMT（组氨酸-N-甲基转移酶）

MUC7（唾液黏蛋白7）

IL13（白介素-13）

IL12B（白介素-12B）

SCGB3A2（分泌珠蛋白家族3A成员2）

ADRB2（B2-肾上腺素受体）

5q32-q34 美国患者

HLA-G（人类白细胞抗原-G）

PLA2G7（磷脂酶A2第7组）

TNFA（肿瘤坏死因子A）

CCL24（趋化因子CC基序配体24）

UGB（子宫珠蛋白）

HLA-DRB1（人类白细胞抗原-DRB1）

STAT6（信号转导及转录活化蛋白6）

PHF11（PHD指蛋白11）

IL4R（白介素-4受体）

ADAM33（解联蛋白与金属蛋白酶结构域33）

6p21

6p21.2

6p21.3

7q11.23

11q12.3-q13

6p21.3

12q13

13q14

16p12.1-p11

20p13

美国、荷兰患者

德国、英国患者

美国、日本、韩国患者

韩国患者

澳大利亚患者

英国患者

德国、美国、加拿大患者

英国患者

荷兰患者

美国患者

（张咸宁）