2024年2月8日发(作者：)

中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２４７３：／犇犗犐１０．１２１３８．犻狊狊狀．１６７１－９６３８．２０２１７７９９犼·综述·高毒力肺炎克雷伯菌毒力和耐药机制研究进展蒋玉婷，张　珂，刘唐娟，黄莹莹，温中薇，孔晋亮，陈一强（广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，广西南宁　５）３００２１［摘　要］高毒力肺炎克雷伯菌（）感染率逐年增加，已引起全球的关注。ｈ０世纪８０年代中期以来，ｈｖＫｖＫ　自２ｐｐ较普通型肺炎克雷伯菌（）更具致病性，在健康人群中即可引发侵袭性感染，不仅病死率高（，而且常ｃＫ３％～３１％）ｐ伴随严重的后遗症，如眼盲或神经系统疾病。更令人担忧的是，近年来对第三代头孢菌素、碳青霉烯类抗生素和粘给临床治疗和管理工作带来巨大挑战。因此，了解ｈ菌素耐药的ｈｖＫｖＫｐ菌株相继出现，ｐ毒力及耐药机制尤为重要，此文就其最新研究进展进行综述。［关　键　词］　高毒力；肺炎克雷伯菌；毒力因子；耐药机制＋［中图分类号］１８１．３２　Ｒ犚犲狊犲犪狉犮犺狆狉狅狉犲狊狊狅狀狏犻狉狌犾犲狀犮犲犪狀犱犱狉狌犲狊犻狊狋犪狀犮犲犿犲犮犺犪狀犻狊犿狅犳犺犲狉狏犻犵犵狉狔狆狉狌犾犲狀狋犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲犑犐犃犖犌犢狌狋犻狀犲，犔犐犝犜犪狀狌犪狀，犎犝犃犖犌犢犻狀犻狀犺狅狀狑犲犻，犵，犣犎犃犖犌犓犵犼犵狔犵，犠犈犖犣犵犓犗犖犌犑犻狀犾犻犪狀犆犎犈犖犢犻犻犪狀犇犲犪狉狋犿犲狀狋狅犲狊犻狉犪狋狅狉狀犱犆狉犻狋犻犮犪犾犆犪狉犲犕犲犱犻犮犻狀犲，犵，狇犵（狆犳犚狆狔犪犜犺犲犉犻狉狊狋犃犻犾犻犪狋犲犱犎狅狊犻狋犪犾狅狌犪狀狓犻犕犲犱犻犮犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋犖犪狀狀犻狀３００２１，犆犺犻狀犪）犳犳狆犳犌犵狔，犵５［］，）犃犫狊狋狉犪犮狋ｉｎｃｅｔｈｅｍｉｄ１９８０ｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲（ｈｖＫｈａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｙｅａｒｂ　Ｓｙｐｐｙ，ｗ），ｈｉｃｈｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｇｌｏｂａｌａｔｔｅｎｔｉｏｎ．ｈｖＫｓｍｏｒｅｐａｔｈｏｅｎｉｃｔｈａｎｃｌａｓｓｉｃ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲（ｃＫｉｔｅａｒｐｉｇｐｙ，，ｎｏｔｏｎｌｉｔｈｈｉｈｍｏｒｔａｌｉｔ３％－３１％）ｂｕｔａｌｓｏｏｆｔｅｎａｃｃｏｍａｃａｎｌｅａｄｔｏｉｎｖａｓｉｖｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｌｔｈｅｏｌｅｙｗｇｙ（ｐｙｐｐ，，，ｎｉｅｄｂｅｒｉｏｕｓｓｅｕｅｌａｅｓｕｃｈａｓｂｌｉｎｄｎｅｓｓｏｒｎｅｕｒｏｌｏｉｃａｌｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｗｈａｔｉｓｍｏｒｅｗｏｒｒｉｎｉｓｔｈａｔｉｎｒｅｃｅｎｔｅａｒｓｙｓｑｇｙｇｙ，ｔｈｅｅｍｅｒｅｎｃｅｏｆｈｖＫｔｒａｉｎｓｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔｈｅｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｅｈａｌｏｓｏｒｉｎｓｃａｒｂａｅｎｅｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｃｏｌｉｓｔｉｎｇｐｓｐｐｐ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｄｒｕｈａｓｂｒｏｕｈｔｇｒｅａｔｃｈａｌｌｅｎｅｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｅｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅｇｖｇｇｇｇ，ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｖＫｉｓｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｉｍｏｒｔａｎｔａｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｒｅｓｓｏｆｈｖＫ．ｔｈｉｓｐｐｙｐｐｇｐ［］；；犓犲狅狉犱狊ｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲；ｖｉｒｕｌｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｄｒｕｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｈｙｐｇｒ狔狑尤其在　　肺炎克雷伯菌是常见的革兰阴性杆菌，免疫力低下患者中，是最常见的机会性致病菌之一。根据毒力特点可将肺炎克雷伯菌分为普通型肺炎克）和高毒雷伯菌（ｃｌａｓｓｉｃ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲，ｃＫｐ力肺炎克雷伯菌（ｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌ｙｐ）。ｃｈｖＫＫ犿狅狀犻犪犲，ｐｐ通常在免疫力低下患者中致病，引起医院获得性感染。而ｈｖＫｐ通常在健康人群中引起社区获得性感染，糖尿病和消化系统疾病１］患者更易感染［，且常伴随多部位侵袭性感染，如化脑膜炎、眼内炎、骨髓炎、脾脓肿和坏死脓性肝脓肿、性筋膜炎等，较ｃＫｐ更具毒性，因此被称为［］２３ｈｖＫｐ。起初，人们以高黏液黏度表型定义，但越来越多研究发现，并不是所有ｈｈｖＫｖＫｐｐ菌］［４５］株都具有高黏液黏度表型［。Ｚｈａｎｇ等建议ｈｖＫｐ应由关键毒力基因型而不是高黏液黏度表型进行定义，并认为仅通过检测高黏液黏度表型的拉丝试验定义ｈ特ｖＫｐ可能会使研究结果产生偏颇，［］别是在小样本量的研究中。Ｈａｒａｄａ等６也指出拉［收稿日期］０２０－０７－１６　２［基金项目］）；广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研项目（）８１７６０７４３Ｚ２０１９０９４０　国家自然科学基金（［作者简介］，女（汉族），广西壮族自治区贺州市人，硕士研究生，主要从事呼吸系统感染性疾病的研究和治疗。１９９４－）　蒋玉婷（通信作者］：［ｍａｉｌｃｈｅｎ０７０８＠１６３．ｃｏｍ　陈一强　　Ｅｙｑ

４７４中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２丝试验性能较差，准确率仅为９而狉０％，犿狆Ａ、以及铁狉犿２、３４４、犻狉狅Ｂ和犻狌犮Ａ等毒力基因，犲狆Ａ狆犵载体定量测定≥３／准确率＞９可作为０μｍＬ，５％，ｇ人们准确区分ｈｖＫＫｐ与ｃｐ的生物标志物。因此，如采用狉逐渐结合关键毒力基因型定义ｈｖＫ犿ｐ，狆Ａ和犻狌犮Ａ基因阳性，狉犿犻狌犮Ａ和犻狉狅Ｂ基因阳性，狆Ａ、高黏液黏度表型、／高黏狉犿１Ｋ２，狆Ａ基因阳性和Ｋ液黏度表型、／尤狉犿狉犿２和犿犪狆Ａ狆Ａ犵Ａ基因阳性（［］７１０其适用于Ｋ等组合定义ｈ。１ＳＴ２３ｈｖＫｖＫｐ）ｐ［］２１２４。然而近几年，新的ｈ２０．３％）ｖＫｐ菌株—耐药其表现出高毒力和难治愈ｈｖＫｐ开始在临床出现，性再度引起人们关注。一份来自温州某医院的１４］显示，该院重症报告［２０１７年３月—２０１８年１月，导致病死率监护病房耐碳青霉烯类ｈｖＫｐ暴发，／）。类似的报道也曾在中国杭州以及伊朗１００％（８８１２，２５］。ｈ等地出现［ｖＫｖＫｐ和耐药ｈｐ正在威胁着人类健康，必须加强对ｈｖＫｐ的认知及管控。２　ｈｖＫｐ相关毒力因子但至今还未有ｈ仍需继续探ｖＫｐ定义的国际共识，索ｈｖＫｐ的最佳定义标准，以期能尽早发现ｈｖＫｐ菌株，便于临床预防和治疗。另外，ｈｖＫｐ菌株可获得单种或多种耐药基因，如碳青霉烯酶基因、广谱β内酰胺酶基因、粘菌素抗性相关基因、磺酰胺抗性基因（狊狌犾１、狊狌犾２和狊狌犾３）及甲氧苄啶抗性基因（犱犳狉Ａ１和犱犳狉Ａ１２）等，表明部分ｈｖＫｐ菌株已经进化成既有高毒力表型又有耐药表型的“超级细菌”［１１１２］。高毒力和耐药共存的肺炎克雷伯菌近期已增加了约０％［１３］，并在多地医院引起感染暴发，导致极高病死率［１２，１４］。ｈｖＫｐ耐药株已经出现并越来越多，可能导致严重甚至无法治疗的感染，对公众健康造成极大威胁，因此本文对ｈｖＫｐ菌株的毒力因子和耐药机制研究进展进行综述。　ｈｖＫｐ流行病学１９８６年Ｌｉｕ等［１５］首次提及ｈｖＫｐ，发现７例来自中国台湾的肺炎克雷伯菌化脓性肝脓肿患者均合并眼内炎，且同时合并心内膜炎、脑膜炎、肺炎或肾炎之一，此是一种不同于ｃＫｐ的侵袭性感染。随后，在韩国、越南及中国出现许多相似报道［１６］。中国台湾研究［１７］显示，肺炎克雷伯菌分离株中，ｈｖＫｐ菌株占５４．３％（１５０／２７６）。韩国３７．４％（１５５／４１４）的肺炎克雷伯菌具有高黏液黏度表型［１８］。中国大陆研究［１９］显示，２３０株肺炎克雷伯菌分离株中７．８％为ｈｖＫｐ，且ｈｖＫｐ的检出率在不同城市之间存在差异，武汉高达７３．９％，而浙江仅８．３％。肺炎克雷伯菌引起的社区获得性肝脓肿占所有化脓性肝脓肿病例的８０％，而引起化脓性肝脓肿的病原体中０．９％是ｈｖＫｐ菌株［２０］。ｈｖＫｐ成为了亚洲化脓性肝脓肿最常见的原因，并开始在全球播散。２１世纪以来，法国、日本、伊朗、美国、埃及、西班牙、英国、加拿大、澳大利亚、印度和新加坡等国家也逐渐出现ｖＫｐ相关报道，但检出率并不高（３．２％～较ｃＫｐ菌株而言，ｈｖＫｐ菌株对中性粒细胞和补体介导的吞噬作用以及中性粒细胞胞外杀菌作用具有更强的抵抗力［２６］。体外试验［２４］也表明，ｈｖＫｐ菌株具有更强的生存能力，且在各种感染模式中表现出更强的毒力。在ｈｖＫｐ菌株中，存在多种与其高毒力相关的因子，主要包括荚膜多糖、序列类型、毒力质粒、整合性接合元件（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅｃｏｎｊｕｇａｔｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＩＣＥｓ）、铁载体等。２．１　荚膜多糖　荚膜多糖由直链或支链低聚糖组成，其包裹在肺炎克雷伯菌周围形成一个保护屏障，使肺炎克雷伯菌能在劣势环境（如干燥环境、宿主免疫吞噬、抗菌药物攻击等）中生存。ｈｖＫｐ菌株的荚膜多糖受黏液表型调节基因狉犿狆Ａ／狉犿狆Ａ２、狉犿狆Ｃ和犿犪犵Ａ（ｗｚｙｋ１）的正调控［１０，２７］。根据Ｋ抗原血清学检测，荚膜多糖至少可分为７８种类型［２８］，Ｋ１、Ｋ２、Ｋ５、Ｋ２０、Ｋ５４和Ｋ５７是ｈｖＫｐ菌株最普遍的血清型。其中Ｋ１血清型与ＳＴ２３密切相关，常引起化脓性肝脓肿，在亚洲占主导地位。而Ｋ２血清型在遗传上呈多样化，在美国和欧洲更常见，Ｋ２血清型的ＳＴ６５ｈｖＫｐ菌株与各种侵袭性感染相关［３，２９］。值得注意的是，Ｋ１、Ｋ２、Ｋ５和Ｋ５７型荚膜多糖缺乏巨噬细胞凝集素受体识别的甘露糖或鼠李糖，能逃避凝集素吞噬和巨噬细胞杀伤，为ｈｖＫｐ存活和繁殖创造了良好环境［２６］。荚膜多糖的厚度决定了其对肺炎克雷伯菌的保护程度［３０］，而ｈｖＫｐ菌株常伴随较ｃＫｐ更丰富的荚膜多糖，因此，ｈｖＫｐ菌株更能抵抗各种体液防御（如补体杀伤、人β防御素）和抗微生物肽（如中性粒细胞蛋白１和乳铁蛋白），有助于其在宿主体内播散并产生耐药性［３１］。２．２　序列类型　多位点序列分型（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｓｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｉｎｇ，ＭＬＳＴ）是一种基于核酸序列测定的细菌分型方法，可将细菌分为不同的序列类型（ｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｅ，ＳＴ），并确定不同序列类型间的关系以５１３９ｈ

中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２４７５及与疾病的联系。经ＭＬ大多数ＳＴ分析发现，其核心基因组变异ｈｖＫｐ菌株都是经克隆扩增的，有限且毒力基因高度保守，克隆群ＣＧ２３与ｈｖＫｐ２９］菌株的高毒力表型密切相关［。在亚洲流行的毒力质粒中，形成既含有毒力相关基因又含有耐药［３７］相关基因的新质粒。ＤｏｎｖＫｇ等从临床ｈｐ菌株（），同时含毒中分离出的杂交质粒ｐＫＰ７０－２２４０ｋｂ力基因狉犿２以及碳青霉烯酶基因犫犾犪ＫＰＣ２和狆Ａ［３８］通过ＷＧ甲氧苄啶抗性基因犱狉Ａ。ＨｕａｎＳｇ等犳ｈｖＫ３７％～６４％的分离株为克隆群ｐ菌株中，包括ＳＣＧ２３，Ｔ２３、ＳＴ２６、ＳＴ５７和ＳＴ１６３。ＳＴ２３是并与ＫｈｖＫ１血清型和ｐ菌株中最普遍的序列类型，３］肝脓肿密切相关［；而ＳＴ６５、ＳＴ６６、ＳＴ８６、ＳＴ３７３、在ＴＶＧＨＣＲＥ２２５菌株中也检测出一个杂交毒力，该质粒第一区域与ｐ质粒ｐ２０４４和ｐＶｉｒＫＬＶＰＫ质粒有９９％的同源性，含毒力基因狉犿狆Ａ和第二区域则与ｐ狉犿２；１ＮＤＭ抗性质粒高ＰＭＫ狆Ａ同时具有高毒力、耐药度相似。这些ｈｖＫｐ耐药株，其中ＳＴ３７４、ＳＴ３７５、ＳＴ３８０和ＳＴ４３４与Ｋ２相关，］３２又以Ｓ和Ｓ更常见［。据不Ｔ６５（４２％）Ｔ８６（４６％）完全统计，２０１５—２０１７年中国鉴定的４７株耐碳青霉烯类的ｈｖＫｐ分离株，其序列类型分布为ＳＴ１１（２６株）、ＳＴ６５（７株）、ＳＴ２３（５株）、ＳＴ１７９７（３株）、Ｔ２６８（２株）以及ＳＴ２５、ＳＴ５９５、ＳＴ６９２和ＳＴ１７００（各１株）［２９，３３］，表明我国耐碳青霉烯类的ｈｖＫｐ菌株以ＳＴ１１为主。中国耐碳青霉烯类ｃＫｐ以ＳＴ１１常见，ｈｖＫｐ多见于ＳＴ２３［３４］，提示ＳＴ２３ｈｖＫｐ菌株和ＳＴ１１ｃＫｐ耐药株间存在相互作用，即ＳＴ２３ｖＫｐ和ＳＴ１１耐碳青霉烯类ｃＫｐ间已出现毒力和耐药相关遗传物质的交换。．３　毒力质粒　与ｃＫｐ相比，ｈｖＫｐ的一个明显特征是存在毒力质粒。该质粒通常包含多个毒力编码基因，并可在菌株间转移，是ｈｖＫｐ菌株呈现高毒力的重要原因。最早被鉴定的两个毒力质粒是Ｋ２０４４（２２４１５２ｂｐ）和ｐＬＶＰＫ（２１９３８５ｂｐ），两个毒力质粒高度相似，都是ＩｎｃＨＩ１／ＩｎｃＦＩＢ质粒，含黏液表型调节基因狉犿狆Ａ／狉犿狆Ａ２、气杆菌素编码基因狌犮和沙门菌素编码基因犻狉狅［１０，２４］；但不含质粒接合转移基因，因此，不具有自主接合转移功能，可能与过去很长一段时间内，肺炎克雷伯菌中高毒力和耐药表型不相重叠的现象有关［３５］。随着研究的深入，越来越多的毒力质粒相继被鉴定出来，甚至发现了与耐药基因共存的毒力质粒。如Ｇｕ等［１２］指出，类ＬＶＰＫ毒力质粒ｐＶｉｒＣＲＨｖＫｐ４（１７８１５４ｂｐ，含犿狆Ａ２、犻狌犮ＡＢＣＤ、犻狌狋Ａ，缺狉犿狆Ａ、犻狉狅ＢＣＤＮ）可转移到耐碳青霉烯类ｃＫｐ菌株中，实现与耐药质粒ＫＰＣＣＲＨｖＫＰ４共存，并形成耐碳青霉烯类ｖＫｐ菌株；该耐药与毒力结合的ｈｖＫｐ菌株在当地医院引起感染暴发，并导致病死率１００％。同样地，将ｐＬＶＰＫ毒力质粒的１００ｋｂ片段整合到接合性ｎｃＦＩＢ质粒中，形成ｐ１５ＷＺ８２ｖｉｒ毒力质粒，可与耐碳青霉烯类ｃＫｐ接合，并表达出高毒力和呈现耐药表型［３６］。此外，人们还发现新的共存形式的毒力质粒—杂交毒力质粒，此类质粒将耐药基因重组到性以及移动性，可在医院或社区引起严重感染［３９］。而杂交毒力质粒将耐药和毒力基因融合在同一质粒中，其在菌株间转移所带来的威胁更大。２．４　ＩＣＥｓ　ＩＣＥｓ是细菌中可自主移动的元件，通常存在于细菌染色体上，自身即可完成转移的相关编码，并携带多种功能基因，是毒力和耐药播散的重要介质。肺炎克雷伯菌中的ＩＣＥｓ可依据其右端携带的不同犮犪狉犵狅基因簇分为１４种类型（ＩＣＥＫｐ１～ＩＣＥＫｐ１４），各ＩＣＥｓ间有以下共性：（１）左端有一个整合酶基因犻狀狋；（２）有编码耶尔森菌素的２９ｋｂ位点；（３）有编码狓犻狊激活酶、ｖｉｒＢＩＶ型分泌系统、ｏｒｉＴ转移起点和ｍｏｂＢＣ蛋白的１４ｋｂ序列［４０］。ｈｖＫｐ菌株中以ＩＣＥＫｐ１和ＩＣＥＫｐ１０常见。ＩＣＥＫｐ１在ｈｖＫｐ菌株ＮＴＵＨＫ２０４４中被首次发现，其５’区域有一个高致病性岛（ｈｉｇｈｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙｉｓｌａｎｄ，ＨＰＩ），编码耶尔森菌素、沙门菌素和黏液表型调节因子狉犿狆Ａ，３’区域含接合转移基因［４１］。ＩＣＥＫｐ１０编码耶尔森菌素和基因毒素ｃｏｌｉｂａｃｔｉｎ，但缺少狉犿狆Ａ和犻狉狅基因［４２］。ＩＣＥｓ普遍存在于肺炎克雷伯菌中，尤其是ｈｖＫｐ菌株。近９０％的ＣＧ２３菌株和近７５％的ｈｖＫｐ菌株均含ＩＣＥｓ［１０］。Ｌａｍ等［４０］对肺炎克雷伯菌中ＩＣＥｓ的流行、进化和迁移性进行研究，发现ＩＣＥｓ主要通过基因水平转移在肺炎克雷伯菌种群（包括多重耐药肺炎克雷伯菌）中动态循环，极大地促进肺炎克雷伯菌间的遗传物质交流。Ｆａｒｚａｎｄ等［４３］发现，ＩＣＥＫｐ２虽与铜绿假单胞菌ＰＡＰＩ高度同源，广泛分布于铜绿假单胞菌中，但在肺炎克雷伯菌中也有少量分布，当ＩＣＥＫｐ２和ＩＣＥＫｐ１存在于同一肺炎克雷伯菌中，ＩＣＥＫｐ２的４型偶联蛋白促进ＩＣＥＫｐ１在肺炎克雷伯菌间转移，此为ＩＣＥｓ促进毒力和耐药性播散提供了新的作用途径。另外，最近一项研究［４４］显示，ＩＣＥＫｐ的缺失可使肺炎克雷伯菌铁载体分泌减少，抗菌药物抗性降低，并指出此与ＩＣＥｋｐ编码的耶尔森菌素Ｓｈ２ｐ犻ｐ狉ｐｈＩ

４７６中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２ＡＢＣ转运蛋白相关。而铁载体可２．５　铁载体　铁是细菌生长所必需的，在低铁环境中（如人类宿主）以极高的铁亲和力为细１０］促进细菌生长和繁殖［。ｈ菌提供铁，ｖＫＫｐ比ｃｐ是ｃ是一种具有多效性的转录调节ＡＭＰ受体蛋白，可负调控荚膜多糖生物合成，其突变体能产生因子，但会降低肺炎克雷伯菌ＮＴＵＨ更高的ＣＰＳ水平，５０］生长速率和毒力［。因此，２０４４生物膜形成能力、产生更多的铁载体，且铁载体活性提高了６～［］肠杆菌素、耶尔１０倍１。ｈｖＫｐ能产生４种铁载体：沙门菌素和气杆菌素。肠杆菌素普遍存在森菌素、ｃＡＭＰ受体蛋白是否具有同时调控其他毒力因子的功能，以及对ｈｖＫｐ毒力的具体调控作用仍待明确。［１］最后是ｈ研ｖＫＷｕ等５ｐ菌株形成生物膜的能力，于肺炎克雷伯菌中，但由于其能被宿主载脂蛋白２灭活，在感染中几乎不发挥作用。耶尔森菌素也广但在ｈ泛存在于肺炎克雷伯菌，ｖＫｐ中更常见，究发现，ｈｖＫＰ比ｃＫｐ产生更多的生物膜。但也有５２］研究［提出，ｈｖＫＫｐ与ｃｐ生物膜形成能力无差且生物膜形成能力对ｈ异，ｖＫｐ毒力无明显影响。研究［２４］表明，耶尔森菌素与侵袭性感染（菌血症、肝脓肿等）风险增加显著相关。编码耶尔森菌素的犫狋基因存在于ＦＩＢＫ质粒上。ＦＩＢＫ质粒在肺炎克雷伯菌中非常普遍且高度稳定，并且许多ＦＩＢＫ质粒已获得ＡＭＲ转座子，使得ＡＭＲ与毒力基因的聚合几乎不存在障碍，可极大地促进ｈｖＫｐ菌株的耐药性［４０］。编码沙门菌素和气杆菌素的基因存在于毒力质粒上，因此沙门菌素和气杆菌素是ｖＫｐ特有的。其中，气杆菌素占铁载体总量的０％～９０％，对ｈｖＫｐ生长和存活至关重要，可协助ｖＫｐ从肠道转移到各种组织并在这些组织中繁殖，从而引起严重感染［１，２４］。气杆菌素由ｉｕｃＡＢＣＤ操纵子编码，其同源受体由犻狌狋Ａ基因编码。沙门菌素在ｈｖＫｐ感染中的具体作用还未明确，有研究［４５］指出沙门菌素似乎与微球菌素Ｅ４９２一起促进ｖＫｐ菌株在宿主中定植。．６　其他　ｈｖＫｐ菌株的高毒力表型受多种毒力因子的共同作用，除了上述毒力因子外，还有其他可能发挥作用的毒力因子。一是ｐｅｇ３４４，其位于ｖＫｐ菌株ｈｖＫｐ１的毒力质粒上，可增加ｈｖＫｐ１的毒力，并在ｈｖＫｐ菌株中广泛流行［４６］，用ｐｅｇ３４４环介导的等温扩增技术可快速分辨ｈｖＫｐ和ｃＫｐ［４７］。二是尿囊素，其在肺炎克雷伯菌中既是氮源又是碳源。研究［４８］表明，尿囊素在Ｋ１ｈｖＫｐ菌株中更常见，肺炎克雷伯菌对尿囊素的利用能力可能有助于其对氮源的竞争。尿囊素代谢受基因犪犾犾Ｂ（尿囊素酶）、犪犾犾Ｒ（负调节剂）、犪犾犾Ｓ（转录激活因子）和狔犫犫Ｗ（丙氨酸通透酶）调控。三是Ｃｏｌｉｂａｃｔｉｎ，是一种多肽类基因毒素，由位于ＩＣＥｋｐ５４ｋｂ位点上的犮犾犫基因（也称狆犽狊基因）编码的非核糖体肽合成酶－聚酮合成酶的合成，并通过ＩＣＥｋｐ实现菌株间的基因水平转移［３］。Ｃｏｌｉｂａｃｔｉｎ可诱导ＤＮＡ双链断裂，扰乱宿主细胞周期，还有助于ｈｖＫｐ菌株在宿主体内定植，导致小鼠感染Ｋ１ＳＴ２３肺炎克雷伯菌［４９］。四因此，生物膜形成与ｈｖＫｐ引起的侵袭性感染是否相关，仍值得进一步研究。３　ＨｖＫｐ相关耐药机制相比于ｃＫｐ对抗菌药物的高耐药率，ｈｖＫｐ对抗菌药物的耐药率普遍较低。但近年来随着可移动遗传元件在全球的快速传播，已观察到两种融合方式形成耐药ｈｖＫｐ菌株：获得毒力基因的ｃＫｐ菌株和获得耐药基因的ｈｖＫｐ菌株。以下就ｈｖＫｐ相关耐药机制进行阐述。３．１　基因水平转移　基因水平转移是指在非亲子关系的有机体之间共享遗传物质，通常与细菌的抗菌药物耐药性和致病性相关，通过质粒、ＩＣＥｓ、转座子等移动遗传元件，以接合、转导和转化等方式播散或获得耐药性或毒力。接合是指供体细胞和受体细胞之间通过接合菌毛进行物理接触而实现遗传物质转移；转化是指从环境中摄取外源遗传物质；转导是指外源遗传物质整合到噬菌体基因组中并通过噬菌体传递［５３］。其中，接合是细菌中最常见的基因水平转移［５４］。接合转移由参与ＤＮＡ转移和复制（Ｄｔｒ）、交配对形成（Ｍｐｆ）的相关转移基因调控。Ｄｔｒ基因是松弛酶处理ＤＮＡ所必需的，松弛酶在转移起点的ｎｉｃ位点切割ＤＮＡ分子，并保持附着在ＤＮＡ单链上；Ｍｐｆ编码负责合成Ｔ４ＳＳ的蛋白；松弛酶与ＤＮＡ链相连，通过Ｔ４ＳＳ形成的孔道转移到受体细胞，最后借助ｓｓＤＮＡ结合蛋白、反限制蛋白和ＳＯＳ抑制蛋白产生稳定的接合子［５５］。一般情况下，转移基因处于关闭状态，当感知到特定信号（如特定受体的存在、高细胞密度以及氧气、温度变化等）时可开启并诱导基因的接合转移［５５］。质粒和ＩＣＥｓ通常能自行完成接合转移，或者在其他基因组元件的帮助下进行接合转移。如前述ｃＫｐ耐药株可获得ＩＣＥｓ或接合性毒力质粒而进化为ｈｖＫｐ耐药株。反之，狔ｈ８ｈｈ２ｈ

中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２４７７ｈｖＫｖＫｐ菌株亦可获得耐药质粒而形成ｈｐ耐药株。［５６］研究发现，ＫｎＹａｎｈｖＫ１６９３，Ｋ１ｐｐｇ等ｐ菌株（的主要成分之一，在结构上主要包含三种成分：将整核心寡糖和个结构锚定在细胞膜中的脂质Ａ成分、］２８。其中脂质Ａ是位于细称为Ｏ抗原的末端侧链［）可获得含碳青霉烯酶基因犫ＳＴ２３犾犪ＣＴＸＭ２４的在该菌株的染色体上还发现了多个ＩｎｃＦＩＩ型质粒；因此，还对磷霉素、多粘菌外排泵基因和耐药基因，素、广谱β内酰胺类和氟喹诺酮类等耐药。Ｈｕａｎｇ３８］等［对ｈ发现ｖＫｐ的喹诺酮类耐药机制进行研究，ｈｖＫｐ的耐药质粒上含喹诺酮类耐药的关键基因此外，狀狉Ａ１，狉Ａ和狆犪狉Ｃ基因的突变也参与了喹狇犵狔诺酮类药物耐药。由犾胞膜外单层的疏水部分，狓基因簇编码的一系狆列酶合成。脂质Ａ由于游离磷酸基团的存在而带而多粘菌素对脂质Ａ负电荷具有高亲和有负电荷，两者结合后可破坏脂多糖的稳定性，使细胞外膜力，不完整，最终导致多粘菌素进入细胞质而发挥杀菌６３］作用［。但当脂多糖中带正电的残基如４氨基Ｌ阿拉伯糖、磷酸乙醇胺或氨基半乳糖增加，则可改变．２　ＡｃｒＢ外排泵　在许多革兰阴性杆菌中，抗性结瘤细胞分裂超家族（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｎｏｄｕｌａｔｉｏｎｃｅｌｌｄｉｉｓｉｏｎ，ＲＮＤ）是主要的药物外排泵，可通过三个连续构象（进入、结合和挤出）的循环将药物排出。其通常以不对称的三聚体形式存在，含有１２／１３／１４个跨膜螺旋，位于螺旋１和２以及７和８之间的两个大的外环，跨膜域主要作为能量源质子的管道，外部环包含与输出配体结合的位点［５７］。而三聚体内膜成分吖啶黄素抗性蛋白Ｂ（ａｃｒｉｆｌａｖｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒｏｔｅｉｎＢ，ＡｃｒＢ）是药物／质子逆向转运过程中的药物特异性识别和能量转导中心，与周质蛋白ＡｃｒＡ和外膜蛋白ＴｏｌＣ作为一个三方系统协同工作。其在结构上可以分为对ＡｃｒＢ三聚重要的漏斗结构域或对接结构域（ＦＤ），负责能量转导以促进药物转运的ＴＭＤ，以及包含结合位点并介导底物识别、摄取和转位的转运蛋白结构域（ＰＤ）［５８］。ＡｃｒＢ由犪犮狉Ｂ基因编码，可被狉犪犿Ａ、狊狅狓Ｓ、犿犪狉Ａ、狉狅犫和犪犮狉Ａ等基因激活而过表达，进而降低肺炎克雷伯菌对药物，如喹诺酮类药物（萘啶酸、环丙沙星）和头孢西丁、氯霉素、红霉素、替加环素等的敏感性［５９６０］。但犪犿Ｒ、狊狅狓Ｒ、犪犮狉Ｒ等可通过抑制犪犮狉Ｂ，恢复细菌对抗菌药物的敏感性［６１］。ＡｃｒＢ外排泵介导的耐药在ｖＫｐ菌株中也得到了证实。Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ等［６２］在ｖＫｐ菌株（ＮＴＵＨＫ２０４４）中发现一个新的信号转导调控蛋白—ＬｙｓＲ型转录调节因子ｏｘｙＲ，其与ｃｒＢ表达正相关；△ｏｘｙＲ突变株的ａｃｒＢ相对表达量约降低为原来的１／５，同时阿莫西林、氯霉素、红霉素、萘啶酸、利福平和甲氧苄啶的最低抑菌浓度也随之降低。Ｈｕａｎｇ等［３８］研究也表明，相对于对照株Ｐ４７８，ｈｖＫｐ菌株（ＶＧＨＣＲＥ２２５）的外排泵基因犮狉Ｂ及其调控基因狉犪犿Ａ过表达，同时ＡｃｒＢ的负调控基因犪犮狉Ｒ和狉犪犿Ｒ分别被插入序列ＩＳＫｐｎ２６，发生错义突变，此与替加环素耐药性有关。．３　脂多糖修饰　脂多糖是肺炎克雷伯菌细胞膜脂质Ａ的负电荷状态，从而减少多粘菌素与脂质Ａ间的相互作用并增强多粘菌素抗性。４氨基Ｌ阿拉伯糖的生物合成由ｐｍｒＥＨＦＩＪＫＬＭ基因编码的蛋白质调控，而ｐｍｒＥＨＦＩＪＫＬＭ基因受双组分信号转导系统ＰｍｒＡＢ的直接调节和ＰｈｏＰＱ的间接调节［６４］。ＰｍｒＡＢ还通过磷酸乙醇胺转移酶ＰｍｒＣ控制合成磷酸乙醇胺所需基因的表达［６５］。Ｈｕａｎｇ等［３８］研究也证实，ｈｖＫｐ菌株中ｐｍｒＨＦＩＪＫＬＭ的高表达增加了脂多糖的修饰，通常与多粘菌素抗性有关。Ｃｈｏｉ等［６６］研究表明，ｈｖＫｐ中多粘菌素抗性的获得与编码狆犺狅ＰＱ或狆犿狉ＡＢ基因的上调，以及狆犿狉Ｄ和狆犫犵Ｐ基因表达的增加有关，并且指出这种抗性可能导致与毒力相关的表型缺陷，如荚膜多糖、ＨＭＶ表型和血清抵抗力等。另外，Ｌｅｅ等［６７］指出，携带犿犮狉１基因的质粒是革兰阴性菌产生多粘菌素抗性的重要原因，并可通过水平基因转移；犿犮狉１基因编码一种磷酸乙醇胺转移酶，催化磷酸乙醇胺与脂质Ａ反应，进而介导多粘菌素抗性。此与研究［１１１２］结果一致。Ｓｅｌｌｉｃｋ等［６８］在小鼠体内研究发现，犿犵狉Ｂ突变诱导ＰｈｏＰＱ调控的脂质Ａ重塑，进而赋予肺炎克雷伯菌对多粘菌素的抗性。随后，研究［６９］表明，此机制亦出现在ｈｖＫｐ中，发现ＩＳＫｐｎ１８对犿犵狉Ｂ基因的截断，导致对多粘菌素和碳青霉烯类耐药ｈｖＫｐ的出现。４　总结与展望自１９８０年中国台湾首次报道以来，ｈｖＫｐ已在包括中国、印度、欧洲和美国等多个国家甚至全球范围内被报道［４８，６９］。ｈｖＫｐ能引起健康人群感染，且一旦感染极易导致多部位感染，造成极高的病死率。多重耐药ｈｖＫｐ的出现更是增加了感染患者的治疗难度。目前已有研究［２４］证实，ｈｖＫｐ的高毒力受毒力质粒、ＩＣＥｓ、铁载体、荚膜多糖等多种相关因素调３ｖｐ狉ｈｈａＫ犪３

４７８中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２控，但有关ｈ同时有关ｖＫｐ耐药机制的研究仍较少，ｈｖＫｐ毒力因子及其耐药机制相关性的研究更少。虽然，目前ｈ但耐药ｖＫＫｐ耐药率仍远低于ｃｐ，往往造成难以预估的严重后ｈｖＫｐ感染一旦出现，对于ｈ耐药机制以及其相果。因此，ｖＫｐ毒力因子、关性的研究是非常有必要的。本综述详细介绍了ｈｖＫｐ菌株相关毒力因素以及可能存在的各种耐药机制，旨在探讨ｈｖＫｐ的耐药性是否与其高毒力相关，为临床诊疗提供一定的参考意见。此外，针对目前越来越多的多重耐药ｈ更加有ｖＫｐ菌株的出现，ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｂａｃｔｅｒｅｍｉａｌａｃｔａｍａｓｅｒｏｄｕｃｉｎ犾犲犫狊犻犲犾犾犪ｃａｕｓｅｄｂｘｔｅｎｄｅｄｓｅｃｔｒｕｍβｐｇ犓ｙｅｐ］，：狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ．ＭｉｃｒｏｂＤｒｕｅｓｉｓｔ２０１７，２３（３）３７６－ｇＲ狆３８３．［，Ｗｅ１０］ＣｈｏｂＥ，ＨｏｗａｒｄＡｎｄｅｒｓｏｎＪｉｓｓＤＳ．ＨｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔｙＪｙｐ［］犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｅｒｓｅｃｔｉｖｅｓＪ．ｐ，（）：ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ２０２０，２８７３２８３－３００．［］Ｌ１１ｕＹ，ＦｅｎｃＮａｌｌｅｔａｌ．ＴｈｅｏｃｃｕｒｅｎｃｅｏｆｃｏｌｉｓｔｉｎｇＹ，ＭｙＡ，ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ｙｐ，２０１８，９：２５６８．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ［］Ｇ１２ｕＤＸ，ＤｏｎＺｈｅｎｅｔａｌ．ＡｆａｔａｌｏｕｔｂｒｅａｋｏｆＳＴ１１ｇＮ，ｇＺＷ，ｃａｒｂａｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎａｐｙｐ效的药物开发非常必要，而根据ｈｖＫｐ菌株毒力因子以及耐药机制寻找新的阻断方式是未来可以考虑的一个方向。［参考文献］［１］　ＬｉｕＣ，ＧｕｏＪ．Ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲（ｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｕｓａｎｄａｅｒｏｂａｃｔｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｖｅｒ６ｙｅａｒｓｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙｉｎＣｈｉｎａ：ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐａｔｔｅｒｎｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．ＡｎｎＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ，２０１９，１８（１）：４．［２］　ＲａｈｉｍＧＲ，ＧｕｐｔａＮ，ＭａｈｅｓｈｗａｒｉＰ，ｅｔａｌ．Ｍｏｎｏｍｉｃｒｏｂｉａｌ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇｆａｓｃｉｉｔｉｓ：ａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｌｉｆｅｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｅｎｔｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔ，２０１９，２５（３）：３１６－３２３．［３］　ＬａｉＹＣ，ＬｕＭＣ，ＨｓｕｅｈＰＲ．Ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｔｗｏｄｉｓｔｉｎｃｔｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｔｈａｔｌｅｄｈｉｇｈｒｉｓｋ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｃｌｏｎｅｓｔｏｅｐｉｄｅｍｉｃｓｕｃｃｅｓｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｏｌＤｉａｇｎ，２０１９，１９（９）：８２５－８３７．［４］　ＹａｏＢ，ＸｉａｏＸＭ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍｕｌｔｉｃｌｏｎｅｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ（ｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｕｓ）犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｏｌａｔｅｓｉｎａｔｅｒｔｉａｒｙｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＢｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１５，３７：１０７－１１２．［５］　ＺｈａｎｇＹＪ，ＭａＹＮ，ＹｅＬＹ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｏｌａｔｅｓｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１４，５８（１０）：１４９３－１４９４．［６］　ＨａｒａｄａＳ，ＤｏｉＹ．Ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲：ａｃａｌｌｆｏｒｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，５６（９）：ｅ００９５９－１８．［７］　ＬｉＪＹ，ＲｅｎＪＡ，ＷａｎｇＷＰ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１８，３７（４）：６７９－６８９．［８］　ＹａｎＱ，ＺｈｏｕＭ，ＺｏｕＭ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎｄｕｃｅｄｖｅｎｔｉｌａｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａｉｎｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１６，３５（３）：３８７－３９６．［９］　ＹｕＷＬ，ＬｅｅＭＦ，ＣｈｅｎＣＣ，ｅｔａｌ．ＩｍｐａｃｔｓｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｃｅＣｈｉｎｅｓｅｈｏｓｐｉｔａｌ：ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１８，１８（１）：３７－４６．［１３］ＷｙｒｅｓＫＬ，ＮｇｕｙｅｎＴＮＴ，ＬａｍＭＭＣ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｆｏｒｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｉｎｖａｓｉｖｅ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｆｒｏｍＳｏｕｔｈａｎｄＳｏｕｔｈｅａｓｔＡｓｉａ［Ｊ］．ＧｅｎｏｍｅＭｅｄ，２０２０，１２（１）：１１．［１４］ＺｈａｏＹＪ，ＺｈａｎｇＸＣ，ＴｏｒｒｅｓＶＶＬ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｕｔｂｒｅａｋｏｆｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎａｎｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔｏｆａｍａｊｏｒｔｅａｃｈｉｎｇｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＷｅｎｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，２０１９，７：２２９．［１５］ＬｉｕＹＣ，ＣｈｅｎｇＤＬ，ＬｉｎＣＬ．犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｐｔｉｃｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，１９８６，１４６（１０）：１９１３－１９１６．［１６］ＬａｍＭＭＣ，ＷｙｒｅｓＫＬ，ＪｕｄｄＬＭ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｃｋｉｎｇｋｅｙｖｉｒｕｌｅｎｃｅｌｏｃｉｅｎｃｏｄｉｎｇａｅｒｏｂａｃｔｉｎａｎｄｓａｌｍｏｃｈｅｌｉｎｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．ＧｅｎｏｍｅＭｅｄ，２０１８，１０（１）：７７．［１７］ＪｕａｎＣＨ，ＦａｎｇＳＹ，ＣｈｏｕＣＨ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｎｅｕｍｏｎｉａｃａｕｓｅｄｂｙ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎＴａｉｗａｎａｎｄｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔｓｔｒａｉｎｓ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＲｅｓｉｓｔＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌ，２０２０，９（１）：４．［１８］ＨｙｕｎＭ，ＬｅｅＪＹ，ＲｙｕＳＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｈｅａｌｔｈｃａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＫｏｒｅａ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｂＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔ，２０１９，２５（８）：１２０４－１２０９．［１９］ＺｈａｎｇＹＷ，ＺｈａｏＣＪ，ＷａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａ：ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１６，６０（１０）：６１１５－６１２０．［２０］ＹｅＭＰ，ＴｕＪＦ，ＪｉａｎｇＪＰ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓｃａｕｓｉｎｇ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｎｅｗｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｖｉｒｕｌｅｎｃｅｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，６：１６５．［２１］ＲａｆａｔＣ，ＭｅｓｓｉｋａＪ，ＢａｒｎａｕｄＧ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲，ａ５ｙｅａｒｓｔｕｄｙｉｎａＦｒｅｎｃｈＩＣＵ［Ｊ］．ＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，６７（８）：１０８３－１０８９．［２２］ＨａｒａｄａＳ，ＡｏｋｉＫ，ＹａｍａｍｏｔｏＳ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｏｌａｔｅｓｃａｕｓｉｎｇｂｌｏｏｄ

中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２４７９ｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎＪａａｎ：ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔｉｎｆｅｃｐｙｐ，２：ｔｉｏｎｓｉｎｈｅａｌｔｈｃａｒｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ０１９，５７（１１）ｅ０１２０６－１９．［］Ｒ，Ｍ２３ａｓｔｅａｒＳｏｒａｄｉＭ，ＫａｌａｎｔａｒＮｅｅｓｔａｎａｋｉＤ，ｅｔａｌ．Ｖｉｒｕｇｙ，ｌｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓｃａｓｕｌａｒｓｅｒｏｔｅｓａｎｄａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｙｐｏｆｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ａｎｄｃｌａｓｓｉｃａｌ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪ｙｐ］，２狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎＳｏｕｔｈｅａｓｔＩｒａｎ［Ｊ．ＩｎｆｅｃｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ０１９，狆５１：ｅ３９．［］Ｒ２４ｕｓｓｏＴＡ，ＭａｒｒＣａｎｄａｃｅＭ．Ｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌ｙｐ］，（）：Ｊ．ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ２０１９，３２３ｅ００００１－１９．犿狅狀犻犪犲［［］Ｍ２５ｏｈａｍｍａｄＡｌｉＴａｂｒｉｚｉＡ，ＢａｄｍａｓｔｉＦ，ＳｈａｈｃｈｅｒａｈｉＦ，ｅｔａｌ．ｇ［］Ｙ３６ａｎａｉＣｈｉＣｈａｎＥ，Ｚｈａｎｅｔａｌ．ＡｃｏｎｕａｔｉｖｅｇＸＭ，ＷｇＲ，ｊｇ］ｌａｓｍｉｄｔｈａｔａｕｍｅｎｔｓｖｉｒｕｌｅｎｃｅｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ．ｐｇ，（）：ＮａｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ２０１９，４１２２０３９－２０４３．［］Ｄ３７ｏｎＬｉｎＤＣ，Ｚｈａｎｅｔａｌ．ＣａｒｒｉａｅｏｆｂｌａＫＰＣ２ｂｇＮ，ｇＲ，ｇｙａ］ｖｉｒｕｌｅｎｃｅｐｌａｓｍｉｄｉｎｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ．ｙｐ，（）：ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ２０１８，７３１２３３１７－３３２１．［］Ｈ３８ｕａｎｈｏｕＳＨ，Ｌｉａｎｅｔａｌ．ＥｍｅｒｅｎｃｅｏｆａｎｇＹＨ，ＣｇＳＷ，ｇＸＤＲａｎｄｃａｒｂａｅｎｅｍａｓｅｒｏｄｕｃｉｎｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪ｐｐｇｈｙｐ］，狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｔｒａｉｎｉｎＴａｉｗａｎ［Ｊ．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ狆（）：２０１８，７３８２０３９－２０４６．［］Ｓ３９ｈｅｎＤＸ，ＭａＧＮ，ＬｉＣＤ，ｅｔａｌ．ＥｍｅｒｅｎｃｅｏｆａｍｕｌｔｉｄｒｕｒｅｇｇＯｕｔｂｒｅａｋｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｂｌａＶＩＭ２ａｍｏｎｇｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａｔｅｄｄｒｕｇｐｏｉｓｏｎｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｉｎＩｒａｎ［Ｊ］．ＪＧｌｏｂＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＲｅｓｉｓｔ，２０１８，１５：９３－９８．［２６］ＷａｎｇＬＦ，ＳｈｅｎＤＸ，ＷｕＨ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｔｏｂｏｔｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｋｉｌｌｉｎｇｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（３）：ｅ０１７３６３８．［２７］ＷａｌｋｅｒＫＡ，ＭｉｎｅｒＴＡ，ＰａｌａｃｉｏｓＭ，ｅｔａｌ．Ａ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｕｔａｎｔｈａｓｒｅｄｕｃｅｄｃａｐｓｕｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｕｔｒｅｔａｉｎｓｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｓｉｔｙ［Ｊ］．ｍＢｉｏ，２０１９，１０（２）：ｅ０００８９－１９．［２８］ＯｐｏｋｕＴｅｍｅｎｇＣ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＳＤ，ＤｅｌｅｏＦＲ．犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｃａｐｓｕｌｅｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｎｄｖａｃｃｉｎｅｓ［Ｊ］．ＣｏｍｐｕｔＳｔｒｕｃｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＪ，２０１９，１７：１３６０－１３６６．［２９］ＬｅｅＣＲ，ＬｅｅＪＨ，ＰａｒｋＫＳ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ，ａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１７，７：４８３．［３０］ｄｅＡｓｔｏｒｚａＢ，ＣｏｒｔéｓＧ，ＣｒｅｓｐíＣ，ｅｔａｌ．Ｃ３ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｂｙＡ５４９ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ，２００４，７２（３）：１７６７－１７７４．［３１］ＦａｎｇＣＴ，ＣｈｕａｎｇＹＰ，ＳｈｕｎＣＴ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅｇｅｎｅｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｔｒａｉｎｓｃａｕｓｉｎｇｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００４，１９９（５）：６９７－７０５．［３２］ＬｉｎＪＣ，ＫｏｈＴＨ，ＬｅｅＮ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｖｉｒｕｌｅｎｃｅｉｎｓｅｒｏｔｙｐｅＫ２犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｆｒｏｍｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓａｎｄｎｏｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｃａｒｒｉｅｒｓｉｎＨｏｎｇＫｏｎｇ，ＳｉｎｇａｐｏｒｅａｎｄＴａｉｗａｎ［Ｊ］．ＧｕｔＰａｔｈｏｇ，２０１４，６：２１．［３３］ＺｈａｎＬＬ，ＷａｎｇＳＳ，ＧｕｏＹＪ，ｅｔａｌ．Ｏｕｔｂｒｅａｋｂｙｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｕｓ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ＳＴ１１ｉｓｏｌａｔｅｓｗｉｔｈｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎａｔｅｒｔｉａｒｙｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１７，７：１８２．［３４］贺文芳，周柯，周磊，等．ＭＬＳＴ和ＰＦＧＥ在耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院感染监测中的应用［Ｊ］．中国感染控制杂志，２０２０，１９（６）：５３３－５３８．［３５］ＹａｎｇＸＭ，ＤｏｎｇＮ，ＣｈａｎＥＷ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｅｎｃｏｄｉｎｇａｎｄｖｉｒｕｌｅｎｃｅｅｎｃｏｄｉｎｇｃｏｎｊｕｇａｔｉｖｅｐｌａｓｍｉｄｓｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０２１，２９（１）：６５－８３．ｓｉｓｔａｎｔｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｅ２３ｓｔｒａｉｎｗｉｔｈａｒａｒｅｂｌａＣＴＸＭ２４ｈａｒｂｏｒｉｎｇｖｉｒｕｌｅｎｃｅｐｌａｓｍｉｄ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１９，６３（３）：ｅ０２２７３－１８．［４０］ＬａｍＭＭＣ，ＷｉｃｋＲＲ，ＷｙｒｅｓＫＬ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｍｏｂｉｌｉｓａｔｉｏｎａｎｄｓｐｒｅａｄｏｆｔｈｅｙｅｒｓｉｎｉａｂａｃｔｉｎｅｎｃｏｄｉｎｇｍｏｂｉｌｅｅｌｅｍｅｎｔＩＣＥＫｐｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｂＧｅｎｏｍ，２０１８，４（９）：ｅ０００１９６．［４１］ＬｉｎＴＬ，ＬｅｅＣＺ，ＨｓｉｅｈＰＦ，ｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅａｎｄｃｏｎｊｕｇａｔｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔＩＣＥＫｐ１ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｉｎａ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｔｒａｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍａｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓ［Ｊ］．ＪＢａｃｔｅｒｉｏｌ，２００８，１９０（２）：５１５－５２６．［４２］ＬａｉＹＣ，ＬｉｎＡＣ，ＣｈｉａｎｇＭＫ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｎＴａｉｗａｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（５）：ｅ９６２９２．［４３］ＦａｒｚａｎｄＲ，ＲａｊａｋｕｍａｒＫ，ＺａｍｕｄｉｏＲ，ｅｔａｌ．ＩＣＥＫｐ２：ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆａｎｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅａｎｄｃｏｎｊｕｇａｔｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲，ｃｏｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈＩＣＥＫｐ１［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１９，９（１）：１３８９２．［４４］ＦａｒｚａｎｄＲ，ＲａｊａｋｕｍａｒＫ，ＢａｒｅｒＭＲ，ｅｔａｌ．Ａｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｉｍｐｏｒｔｅｒｒｅｄｕｃｅｓａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０２１，１２：６０７５１２．［４５］ＭａｒｃｏｌｅｔａＡＥ，ＧｕｔｉéｒｒｅｚＣｏｒｔｅｚＳ，ＨｕｒｔａｄｏＦ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＦｅｒｒｉｃｕｐｔａｋｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ（Ｆｕｒ）ａｎｄｉｒｏｎａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｍｉｃｒｏｃｉｎＥ４９２［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１８，１３（８）：ｅ０２００８３５．［４６］ＢｕｌｇｅｒＪ，ＭａｃＤｏｎａｌｄＵ，ＯｌｓｏｎＲ，ｅｔａｌ．ＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＰＥＧ３４４ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｆｕｌｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｔｒａｉｎｈｖＫＰ１ａｆｔｅｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｕｔｎｏｔｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｈａｌｌｅｎｇｅ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ，２０１７，８５（１０）：ｅ０００９３－１７．［４７］ＬｉａｏＷＪ，ＬｏｎｇＤ，ＨｕａｎｇＱＳ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲（ｈｖＫｐ）ｆｒｏｍｃｌａｓｓｉｃａｌ犓．狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｂｙｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｐｅｇ３４４ｗｉｔｈｌｏｏｐｍｅｄｉａｔｅｄｉｓｏｔｈｅｒｍａｌａｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＬＡＭＰ）［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０２０，１１：１１８９．［４８］ＳｈａｎｋａｒＣ，ＶｅｅｒａｒａｇｈａｖａｎＢ，ＮａｂａｒｒｏＬＥＢ，ｅｔａｌ．Ｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｏｌａｔｅｓｆｒｏｍｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｈｏｓｐｉｔａｌａｃｑｕｉｒｅｄｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢＭＣＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，１８（１）：６．［４９］ＬｕＭＣ，ＣｈｅｎＹＴ，ＣｈｉａｎｇＭＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｌｉｂａｃｔｉｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ

４８０中国感染控制杂志２０２１年５月第２０卷第５期　ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌＶｏｌ２０Ｎｏ５Ｍａ０２１ｙ２ｔｏｔｈｅｈｅｒｖｉｒｕｌｅｎｃｅｏｆｐｋｓ＋Ｋ１ＣＣ２３犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅ｙｐ，（）：ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ２０１６，７１７１８２０－１８２５．［］Ｓ６２ｒｉｎｉｖａｓａｎＶＢ，ＭｏｎｄａｌＡ，ＶｅｎｋａｔａｒａｍａｉａｈＭ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆ，ｏｘＲＫＰ，ａｎｏｖｅｌＬｓＲｆａｍｉｌｔｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎａｌｒｅｕｌａｔｏｒｉｎａｎｙｙｙｐｇ狀犻犪犲犻狀犿狅狌狊犲犿犲狀犻狀犻狋犻狊犻狀犳犲犮狋犻狅狀狊［犑］．犉狉狅狀狋犆犲犾犾犐狀犳犲犮狋犵，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ２０１７，７：１０３．［］Ｌ，，５０ｉｎＤＳＦａｎＪＭ，ＷａｎＪｅｔａｌ．ＴｈｅｆｒｕｃｔｏｓｅｓｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｇＪｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓｓｔｅｍｏｆ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｒｅｕｌａｔｅｄｐｙｇｂｌｏｂａｌｒｅｕｌａｔｏｒＣＲＰａｎｄｌｉｎｋｅｄｔｏｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｇｒｏｗｔｈｙｇｇ［］（）：Ｊ．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ，２０１８，８６８ｅ００３４０－１８．［］ＷｕＭＣ，５１ＬｉｎＴＬ，ＨｓｉｅｈＰＦ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｇｉｎｂｉｏｆｉｌｍｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｔｒａｉｎｃａｕｓｉｎｇ［］，（）：Ｊ．ＰＬｏＳＯｎｅ２０１１，６８ｅ２３５００．ｏｅｎｉｃｌｉｖｅｒａｂｓｃｅｓｓｐｙｇ［］Ｋ５２ｏｎＬ，ＢｅａｎａｎＪＭ，ＯｌｓｏｎＲ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｆｉｌｍｆｏｒｍｅｄｂｇＱｙａ犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｖｉｒｕｌｅｎｃｅｉｎ犓［］），（）：Ｊ．ＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏＲｅａｄｉｎ２０１３，１５９Ｐｔ７１３０１－１３１４．ｇｙ（ｇ［］Ｍ６３ｏｆｆａｔｔＪＨ，ＨａｒｅｒＭ，ＢｏｃｅＪＤ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐｏｌｍｘｉｎｐｙｙｙ［］，ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＪ．ＡｄｖＥｘｅｄＢｉｏｌ２０１９，１１４５：５５－７１．ｐＭ［］Ｋ６４ｏｘＬＦ，ＷｓｔｅｎＭＭ，ＧｒｏｉｓｍａｎＥＡ．Ａｓｍａｌｌｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｔｗｏｃｏｍｏｎｅｎｔｓｓｔｅｍｂｎｏｔｈｅｒｐｙｙａ］，：ｔｗｏｃｏｍｏｎｅｎｔｓｓｔｅｍ［Ｊ．ＥＭＢＯＪ２０００，１９（８）１８６１－ｐｙ１８７２．ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ（ｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｕｓ）ｖａｒｉａｎｔｏｆ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｄｏｅｓｎｏｔｅｎｈａｎｃｅｓｅｒｕｍｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｎｉｎｖｉｖｏａｂｓｃｅｓｓｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ，２０１２，３（３）：３０９－３１８．［５３］ＳｏｕｃｙＳＭ，ＨｕａｎｇＪＪ，ＧｏｇａｒｔｅｎＪＰ．Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌｇｅｎｅｔｒａｎｓｆｅｒ：ｂｕｉｌｄｉｎｇｔｈｅｗｅｂｏｆｌｉｆｅ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔ，２０１５，１６（８）：４７２－４８２．［５４］ＯｃｈｍａｎＨ，ＬａｗｒｅｎｃｅＪＧ，ＧｒｏｉｓｍａｎＥＡ．Ｌａｔｅｒａｌｇｅｎｅｔｒａｎｓｆｅｒａｎｄｔｈｅｎａｔｕｒｅｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８４）：２９９－３０４．［５５］ＫｏｒａｉｍａｎｎＧ，ＷａｇｎｅｒＭＡ．Ｓｏｃｉａｌｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｄｅｃｉｓｉｏｎｍａｋｉｎｇｉｎｂａｃｔｅｒｉａｌｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１４，４：５４．［５６］ＹａｎｇＹ，ＬｉＸ，ＺｈａｎｇＹＷ，ｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔＳＴ２３犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｃａｒｒｙｉｎｇａｂｌａＣＴＸＭ２４ＩｎｃＦＩＩｐｌａｓｍｉｄａｎｄａＰｋ２０４４ｌｉｋｅｐｌａｓｍｉｄ［Ｊ］．ＪＧｌｏｂＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＲｅｓｉｓｔ，２０２０，２２：６７４－６７９．［５７］ＮｉｋａｉｄｏＨ．ＲＮＤｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｔｈｅｌｉｖｉｎｇｗｏｒｌｄ［Ｊ］．ＲｅｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，１６９（７－８）：３６３－３７１．［５８］ＫｏｂｙｌｋａＪ，ＫｕｔｈＭＳ，ＭüｌｌｅｒＲＴ，ｅｔａｌ．ＡｃｒＢ：ａｍｅａｎ，ｋｅｅｎ，ｄｒｕｇｅｆｆｌｕｘｍａｃｈｉｎｅ［Ｊ］．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，２０２０，１４５９（１）：３８－６８．［５９］ＸｕＱＱ，ＪｉａｎｇＪＰ，ＺｈｕＺＨ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｌｕｘｐｕｍｐｓＡｃｒＡＢａｎｄＯｑｘＡＢｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎａｎｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｉｓｏｌａｔｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓ，２０１９，５４（２）：２２３－２２７．［６０］ＮｉｃｏｌａｓＣｈａｎｏｉｎｅＭＨ，ＭａｙｅｒＮ，ＧｕｙｏｔＫ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｅｎｚｙｍａｔｉｃｂａｒｒｉｅｒｌｅａｄｓｔｏａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，９：１４２２．［６１］ＪｉｍéｎｅｚＣａｓｔｅｌｌａｎｏｓＪＣ，ＷａｎＡｈｍａｄＫａｍｉｌＷＮ，ＣｈｅｕｎｇＣＨ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｉｎｇｔｈｅＡｒａＣｔｙｐｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓＭａｒＡ，ＳｏｘＳ，ＲａｒＡａｎｄＲａｍＡｏｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｒｕｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．［６５］ＬｅｅＨ，ＨｓｕＦＦ，ＴｕｒｋＪ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰｍｒＡｒｅｇｕｌａｔｅｄ狆犿狉ＣｇｅｎｅｍｅｄｉａｔｅｓｐｈｏｓｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄＡａｎｄｐｏｌｙｍｙｘｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ犛犪犾犿狅狀犲犾犾犪犲狀狋犲狉犻犮犪［Ｊ］．ＪＢａｃｔｅｒｉｏｌ，２００４，１８６（１３）：４１２４－４１３３．［６６］ＣｈｏｉＭＪ，ＫｏＫＳ．Ｌｏｓｓｏｆｈｙｐｅｒｍｕｃｏｖｉｓｃｏｓｉｔｙａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｉｔｎｅｓｓｃｏｓｔｉｎｃｏｌｉｓｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｅ２３ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９（１１）：６７６３－６７７３．［６７］ＬｅｅＣＲ，ＬｅｅＪＨ，ＰａｒｋＫＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｐｒｏｄｕｃｉｎｇ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｎｔｅｘｔ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓ，ａｎｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，７：８９５．［６８］ＳｅｌｌｉｃｋＪＡ，ＲｕｓｓｏＴＡ．Ｇｅｔｔｉｎｇｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｏｎｔｈｅｒａｄａｒｓｃｒｅｅｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１８，３１（４）：３４１－３４６．［６９］ＤｏｎｇＮ，ＹａｎｇＸＭ，ＺｈａｎｇＲ，ｅｔａｌ．ＴｒａｃｋｉｎｇｍｉｃｒｏｅｖｏｌｕｔｉｏｎｅｖｅｎｔｓａｍｏｎｇＳＴ１１ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｐｒｏｄｕｃｉｎｇｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲ｏｕｔｂｒｅａｋｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．ＥｍｅｒｇＭｉｃｒｏｂｅｓＩｎｆｅｃｔ，２０１８，７（１）：１４６．（本文编辑：文细毛）本文引用格式：蒋玉婷，张珂，刘唐娟，等．高毒力肺炎克雷伯菌毒力和耐药机制研究进展［Ｊ］．中国感染控制杂志，２０２１，２０（５）：４７３－４８０．ＤＯＩ：１０．１２１３８／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－９６３８．２０２１７７９９．犆犻狋犲狋犺犻狊犪狉狋犻犮犾犲犪狊：ＪＩＡＮＧＹｕｔｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＫｅ，ＬＩＵＴａｎｇｊｕａｎ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔ犓犾犲犫狊犻犲犾犾犪狆狀犲狌犿狅狀犻犪犲［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｏｎｔｒｏｌ，２０２１，２０（５）：４７３－４８０．ＤＯＩ：１０．１２１３８／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－９６３８．２０２１７７９９．