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第7卷 第1期 中国药剂学杂志 Vol. 7 No.1

2009年 1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2009 p. 6

文章编号：（2009）01-0006-05

兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察

杨亚军

1,2

，张志华

2

，张亦弘

1

，马攀勤

2

，何仲贵

1

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 宁夏康亚药业有限公司，宁夏 银川 750002）

摘要：

目的

制备性质稳定的兰索拉唑肠溶片并考察其稳定性。方法

用单因素试验设计筛

选处方和工艺。结果

所制兰索拉唑肠溶片释放完全，对湿、热、光有更好的稳定性。结论

改

进后的处方工艺简便、易于操作和控制，稳定性良好。

关键词：药剂学；肠溶片；单因素试验；兰索拉唑； 稳定性

中图分类号：R94 文献标志码：A

兰索拉唑是新一代质子泵抑制剂，国外大量临床应用证明其对消化性溃疡有很好的疗效，可广

泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。它对各种原因引起的胃酸分泌均具有抑制作

用,具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用

[1]

。而且,兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺

临床上主要用于治疗胃及十二指肠旋杆菌的作用,在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用

[2]

。

溃疡,其疗效较H

2

受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒性及不良反应低,是一有发展前途的抗酸剂。

但由于本品对光、湿、热不稳定，影响制剂的稳定性，故本研究的目的是研究与开发一种适合于临

床应用的兰索拉唑肠溶片。

1 仪器与材料

干燥箱(天津泰斯特仪器有限公司)，MP-1 多功能造粒包衣机(Aeromatic, LTD) , ZP -19 旋转

压片机(上海第一制药机械厂)，752 紫外分光光度计(上海光谱仪器)，ZRS-8G智能药物溶出仪（天

津大学无线电厂），JASCO-UV-1575、chromking色谱工作站（日本分光株式会社）。

兰索拉唑(自制)，甘露醇(河北华旭药业有限公司)，微晶纤维素(德国JRC公司)，葡甲胺(西安

力邦制药有限公司)，无水碳酸钠 (湖南尔康制药有限公司)，无水亚硫酸钠(湖南尔康制药有限公

司)，羧甲基淀粉钠(德国JRC公司)，Poloxamer(德国巴斯夫公司)，聚乙烯砒烷酮(湖州展望制药有

限公司)，硬脂醇富马酸钠(德国JRC公司)，欧巴代Ⅱ(上海卡乐康)，尤特奇L30D(德国Degussa公司)，

聚乙二醇6000(湖南尔康制药有限公司)。

2 方法与结果

2. 1 处方及工艺筛选

2. 1. 1 片心处方和工艺的单因素筛选

在以微晶纤维素及甘露醇为填充剂的基础上，考察不同的崩解剂对兰索拉唑片释放度的影响，

收稿日期： 2008-05-06

作者简介：杨亚军(1977-), 男(回族), 宁夏银川人, 硕士研究生, E-mail *********************.cn; 何仲贵

(1965-), 男(汉族), 宁夏盐池人, 教授, 博士, 主要从事药剂学研究, Tel. , E-mail *******************。

第1期 杨亚军等：兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察 7

最终选择羧甲基淀粉钠为崩解剂；由于兰索拉唑水溶性较差，在处方中加入适当增溶剂以提高药物

的释放度；选择以加入适当的稳定剂，同时，由于兰索拉唑对湿、热不稳定，特别是在酸性环境中

降解较快，故在处方中加入适当pH调节剂，使制剂存在一定的微环境，一方面可以提高兰索拉唑的

稳定性，同时提高了兰索拉唑的释放度。比较不同处方所得片芯的湿、热稳定性和溶出度。由试验

可知，无水碳酸钠的加入可明显改善药物对湿热的稳定性，并提高释放度

[3-4]

。

2. 1. 2 隔离层包衣

在磁力搅拌状态下，将欧巴代缓缓加入体积分数为80%的乙醇中，搅拌30 min，制成质量分数为

8%的欧巴代溶液，备用。用包衣机包衣，进风温度54 ℃、压力0.1 MPa、喷浆速度20 mL·min

-1

。考

察隔离层片质量增加分别为2.0%、3.0%及5.0%时，肠衣包衣对片芯有关物质的影响。

由于肠衣层显酸性，当隔离衣层质量分数为2.0%时，包肠衣后，有关物质的质量分数为1.14%，

明显偏高；当隔离衣层质量分数为3.0%、5.0%时，包肠衣后，有关物质的质量分数分别为0.34%和

0.29%。由试验可知，当隔离衣层质量分数小于3.0%时，不能有效的防止肠溶衣对药物的影响，使药

物降解。

2. 1. 3 肠衣层包衣

将40 mL水加热至70 ℃，将吐温-80 0.6 g、PEG6000 3 g、单硬脂酸甘油酯1.5 g缓缓加入水中，

搅拌溶解后，加入已预热的水40 mL，并不停搅拌，放冷至室温，在搅拌状态下加入尤特奇L30D-55

水分散体100 g，搅拌，使分散均匀，过180 µm筛，备用。用包衣机包衣，进风温度54 ℃、压力0.1 MPa、

喷浆速度20 mL·min

-1

。肠衣片质量增加分别为3.0%、5.0%、7.0%、8.0%考察不同包衣厚度的肠溶片

在0.1 mol·L

-1

盐酸中2 h的稳定性，及pH值为6.8磷酸盐缓冲液中45 min的溶出度，以此确定包衣用量。

肠溶衣质量增加3.0%时，包衣片在酸液中的稳定时间仅60 min；质量增加5%，包衣片在酸液中

90 min时，包衣破裂，120 min时，包衣片在酸液中释放度为15.0%；质量增加7.0%时，包衣片在酸

液中释放度为2.2%，在缓冲液中释放度达到92.5%；质量增加8.0%时，在缓冲液中释放度为81.7%。

由试验可知，肠溶衣太薄，药物在酸中就已释放；肠溶衣太厚，使药物不能完全释放。故选择肠溶

衣包衣质量增加7.0%。

2. 1. 4 释放度测定

酸中释放量：取本品，照《中华人民共和国药典》2005版附录ⅩD释放度测定法第二法 ，采

用溶出度测定法第一法的装置，转速为100 r·min

-1

，以盐酸溶液（9→1 000）1 000 mL为溶剂，依法

操作。经2 h，取供试片，用水洗净表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀

释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1 mL，置20 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为

供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1 mL约含15 µg的溶

液，作为对照品溶液。参照《中华人民共和国药典》2005版附录ⅣA中分光光度法，在284 nm处

分别测定吸光度，计算每片的含量（A），1-A即为酸中的释放量，其值应不得大于标示量的10%，

则符合规定。

8 中国药剂学杂志 第7卷

缓冲液中的释放量：取本品，照《中华人民共和国药典》2005版附录ⅩD释放度测定法第二法，

采用溶出度测定法第一法的装置，转速为100 r·min

-1

，以盐酸溶液（9→1 000）1 000 mL为溶剂，依

法操作。经2 h时停转，立即将转篮升出液面，将盐酸弃去，随即移入预热至37 ℃的磷酸缓冲液（pH

值为6.8）1 000 mL中，继续依法操作，经45 min时，取溶液20 mL，滤过。取续滤液照《中华人

民共和国药典》2005版附录ⅣA中分光光度法，在284 nm波长处分别测定吸光度；另精密称取兰

索拉唑对照品15 mg，置1 000 mL量瓶中，加甲醇2 mL使溶解，用磷酸缓冲液（pH值为6.8）稀

释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放量，限度为标示量的75%，则符合

规定。

2. 1. 5 有关物质的测定

采用HPLC法测定本品中兰索拉唑有关物质的量。

色谱条件及系统适用性：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺-磷酸（体积比700∶

300∶5∶1.5），用磷酸溶液（1→10）调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284 nm。理论塔板数

按兰索拉唑峰计算不低于2 000。

测定法：取本品10片，除去肠衣后，研细，精密称取适量（约相当于50 mg兰索拉唑），置25 mL棕

色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用0.5 µm的滤膜滤过，取续滤

液作为供试品溶液。精密量取1 mL，置50 mL棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照

溶液。取对照溶液10 µL，注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪

满量程的

20%～25%；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10 µL，分别注入高效液相色谱仪，使

色谱图的保留时间为主成分保留时间的3 倍，杂质峰面积之和应小于对照品溶液的主峰面积。

2. 2 稳定性考察

2. 2. 1 影响因素试验

取自制样品，去除包装后，于40、60 ℃、相对湿度75%、92.5%条件下放置10 d，并分别于第5天、

第10天取样，考察片剂的外观及在酸液、缓冲液中的释放度及有关物质的量，结果见表1。

Table 1 Stability of enteric coated lansoprazole tablets at high temperatures and high humidities

Experimental condition

0 d

40 ℃

5 d

10 d

60 ℃ 5 d

10 d

RH 75%

RH 92.5

%

5 d

10 d

5 d

10 d

Appearance

white

white

white

white

white

whit

grey-white

grey-white

grey-white

Release in buffer /%

95.1

94.4

93.8

93.3

92.3

93.5

91.4

93.5

89.7

Release in 0.1 mol·L

-1

HCl/% Related substances/%

0.27

0.97

1.13

1.85

2.35

2.50

5.62

2.62

6.34

0.32

0.55

1.02

1.03

1.44

1.06

0.83

0.91

2.12

第1期 杨亚军等：兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察 9

2. 2. 2 加速试验

取自制包衣样品，在市售包装条件下，于40 ℃、相对湿度75%条件下将本品放置6个月，并分别

于试验的第1、2、3、6个月取样检定。由于3批样品数据相近，故只列出一批数据，试验结果见表2。

Table 2 Stability of enteric coated lansoprazole tablets at 40 ℃ and RH 75%

t / months Appearance Release in buffer/%

substances/%

Release in 0.1mol·L

-1

HCl/% Related

0 white 95.1 0.67 0.32

1 white 94.7 0.68 0.45

2 white 93.8 0.58 0.62

3 white 94.4 0.81 0.67

6 grey-white 93.4 1.50 1.55

2. 2. 3 长期试验

取自制包衣样品及市售品，在市售包装条件下，于（25±2）℃、相对湿度（60±10）%条件下将

本品放置，并分别于试验的第3、6、9、12个月取样检定。由于3批样品数据相近，故只列出一批数

据，试验结果见表3。

Table 3 Stability of enteric coated lansoprazole tablets at room temperature

t / months Appearance Release in buffer/% Release in 0.1mol·L

-1

HCl/% Related substances/%

0 white 95.1 0.67 0.32

3 white 94.0 0.64 0.30

6 white 93.8 0.77 0.61

9 white 94.5 0.77 0.73

12 grey-white 93.7 0.91 0.95

3 讨论

a. 由于兰索拉唑水溶性较差，故其释放速度是影响生物利用度的关键因素。在处方中添加增溶

剂、性能优良的助溶剂及崩解剂有助于药物释放度的提高。为了提高药物的溶出速率，考察不同增

溶剂对释放度的影响，分别考察了葡甲胺、波罗萨姆、SDS，结果表明，SDS对药物溶出无明显影响，

故选用了葡甲胺及波罗萨姆作为增溶剂。崩解剂考察了L-HPC、CMS-Na、PVPP，试验结果表明，

L-HPC对药物溶出无明显影响，PVPP吸湿性较强，对兰索拉唑稳定性影响较大，故选择CMS-Na作

为崩解剂。

b. 由于兰索拉唑对湿、热不稳定，特别是在酸性环境中降解更快，（pH值为5时， t

1/2

=0.5 h；

pH值为7时， t

1/2

=18 h），故在药物的处方中加入了无水碳酸钠，不但可以大大提高药物对湿、热的

稳定性，亦加大了药物的释放量。

c. 通过考察隔离衣层不同质量增加对兰索拉唑片释放及稳定性的影响，得知当隔离衣层质量增

加小于3%时，药物稳定性明显下降，当隔离衣质量增加大于3%时，稳定性良好，且对释放无影响。

d. 通过稳定性研究表明，本品在外观、有关物质、释放度和对光照、湿、热条件下的稳定性均

10 中国药剂学杂志 第7卷

有明显提高。

参考文献：

[1] DER G. An overview of proton pump inhibitors[J]. Gastroen terol Nurs, 2003, 26(5): 182-190.

[2] 庄意冰, 黄文丽, 彭玲, 等. 兰索拉唑肠溶片的研究[J]. 中国药学杂志, 1999, 34（3）: 169-171.

[3] 李芳裕, 郭汉江, 陈善炯, 等. 苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法: 中国, 1358089 A[P].

2002-07-10.

[4] ROWE R C. 药用辅料手册[M]. 郑俊民, 丁平田, 王思玲, 等译. 北京: 化学工业出版社, 2004: 699-702.

Preparation and stability study of enteric coated lansoprazole

tablets

YANG Ya-jun

1,2

, ZHANG Zhi-hua

1

, ZHANG Yi-hong

2

, Ma Pan-qin

1

, He Zhong-gui

2

(1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. Ningxia

Kangya Pharmaceutical CO. LTD, Yinchuan 750002, China)

Abstract: Objective To design a stable formulation for enteric coated lansoprazole tablets. Methods The

prescription and preparation process of enteric coated lansoprazole tablets were screened using single factor

design. Results The stability of the new designed enteric coated lansoprazole tablets was significantly

improved by adjusting formulation and process parameters. Conclusion The quality of the new designed

enteric coated lansoprozle tablets is markedly improved.

Key words: pharmaceutics; enteric coated tablet; single factor design; lansoprazole; stability

（责任编辑 赵桂芝）