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孙珺等 细胞焦亡在肾间质纤维化中的作用机制 第 9 期·1975·

doi：10.3969/.1000-484X.2023.09.031

细胞焦亡在肾间质纤维化中的作用机制

①

孙珺 郭兆安

②

（山东中医药大学，济南250014）

中图分类号 R392.12 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2023）09-1975-05

［摘要］ 细胞焦亡是由caspase蛋白酶介导，经GSDMD切割细胞膜成孔，引起细胞破裂死亡、活性促炎因子释放的

一种新型的细胞促炎性程序性死亡方式。细胞焦亡分为caspace-1相关的经典途径与caspase-4/5/11相关的非经典途径。细胞

焦亡是肾间质纤维化的重要参与者，多种信号刺激激活炎性小体，诱发细胞焦亡，引起炎症反应和免疫细胞、肾固有细胞的相

关应答，三者串联形成“焦亡-炎症-纤维化”轴，共同参与肾间质纤维化的发生；细胞焦亡还与自噬相互作用，影响纤维化进程。

本文就细胞焦亡的分子机制及其在肾间质纤维化中的作用机制进行概述。

［关键词］ 细胞焦亡；炎症；细胞因子；肾间质纤维化

Mechanism of pyroptosis in renal interstitial fibrosis

SUN Jun， GUO Zhao'an. Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China

cuts the cell membrane into pores by GSDMD， resulting in cell rupture and death and the release of active pro-inflammatory factors.

Pyroptosis can be divided into caspace-1-related classical pathways and caspase-4/5/11-related non-classical pathways. Pyroptosis is an

important participant in renal interstitial fibrosis， a variety of signal stimuli activate inflammatory corpuscles induce pyroptosis and

cause inflammatory response and related response of immune cells and renal intrinsic cells， which form the "pyroptosis-inflammation-

terstitial fibrosis.

the process of renal interstitial fibrosis. This article summarizes the molecular mechanism of pyroptosis and its mechanism in renal in‐

［Key words］ Pyroptosis；Inflammation；Cytokines；Renal interstitial fibrosis

［Abstract］ Pyroptosis is a new type of pro-inflammatory programmed cell death， which is mediated by caspase protease and

fibrosis" axis in series and participate in the occurrence of renal interstitial fibrosis； pyroptosis also interacts with autophagy， affecting

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是

众多肾脏疾病进展后期的病理改变，与肾功能损害

程度密切相关，同时也是推测疾病预后的重要参考

因素。已知持续的炎症反应是RIF的关键，近年来，

一种以炎症反应为表现的细胞程序性死亡方式——

细胞焦亡引起了研究者的关注

［1］

。细胞焦亡是细胞

接受病原体和危险信号刺激后，依赖半胱氨酸天冬

氨酸蛋白酶（caspase）和执行蛋白消皮素D（gasder‐

minD，GSDMD）作用，引起细胞破裂并释放炎症因子

的死亡模式。多项研究提示细胞焦亡是RIF的重要

启动因素。因此系统地整理细胞焦亡在RIF中的作

用机制和研究进展，可启发研究者对于RIF调节机

制的新思考。

①本文受国家自然科学基金项目（81874440）；山东省自然科学基金

项目（ZR2022LZY005）资助。

②山东中医药大学附属医院，济南 250014。

1 RIF

紧密的阶段组成：启动、激活、执行和进展

［2］

。其中

涉及了炎症细胞浸润、成纤维细胞增殖、细胞外基

质（extracellular matrix，ECM）合成沉积和降解失衡

等几个关键步骤

［3］

。在启动阶段，肾脏持续的炎症

环境引起免疫细胞的迁移聚集，免疫细胞与激活的

肾固有细胞释放多种细胞因子。在激活阶段，各种

细胞因子触发肾内上皮-间质转化（epithelial-mesen‐

chymal transformation，EMT），激活间质成纤维细胞

和血管周围平滑肌细胞，同时募集循环中的常驻成

纤维细胞。RIF执行过程中多种基质生成细胞接收

了各种纤维化信号，执行ECM的生成组装和抗水解

修饰，引起了Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和纤维

粘连蛋白等胶原纤维的沉积。RIF进展阶段肾小管

细胞表现出多种损伤后反应，如增殖转分化、坏死、

凋亡、焦亡等多种细胞事件，引发组织低氧，微血管

密度降低，局部瘢痕形成，肾功能不可逆性丢失，最

终发展为肾功能衰竭

［4］

。

RIF是一个动态积累的病理过程，由四个联系

作者简介：孙 珺，女，在读硕士，主要从事肾脏疾病细胞分子学

研究，E-mail：sunjun7058@。

通信作者及指导教师：郭兆安，男，博士，教授，主任医师，博士生导

师，主要从事中西医结合肾脏病方面研究，

E-mail：gza63@。

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·1976·

中国免疫学杂志2023 年第 39 卷

2 细胞焦亡的分子机制

典型的细胞焦亡起始于炎性小体的组装激活，

依赖半胱氨酸的内源性天冬氨酸蛋白水解酶cas‐

pase介导，经GSDMD切割细胞膜成孔，引起细胞破

细胞焦亡具有鲜明的特征：细胞依赖于caspase-1和

裂死亡，连同活性促炎因子IL-1β和IL-18释放

［5］

。

caspase-4/5/11介导启动焦亡过程，结果表现为细胞

IL-18释放，并由此引发更大的联级炎症反应

［6］

。细

sis-associated speck-like protein containing a CARD，

ASC）的辅助激活NLRP3，完成pro-caspase-1的剪切

和活化，完成细胞焦亡

［10］

。

此外，活性caspase-4/5/11可激活Pannexin-1寡

聚体依赖性膜通道，释放ATP，刺激细胞膜上嘌呤能

2X

7

受体（P2X

7

R）调控的非选择性阳离子通道，引起

发生

［11-12］

。另外，RÜHL等

［13］

研究提示，caspase-11可

借助嘌呤能系统，通过K

+

外流激活NLRP3炎症小

体，部分参与细胞焦亡所致的肾脏损伤（图1）。

2.2　炎性小体的识别与激活　炎性小体是一种多

蛋白复合物，由模式识别受体（pattern recognition re‐

ceptors，PRRs）、ASC及效应蛋白caspase构成。胞外

PRRs包括膜结合的Toll样受体（Toll-like receptors，

TLRs）和C型凝集素样受体。胞内相关PRRs的代

表有NOD样受体（NOD-like receptors，NLR）、AIM2

样受体（absence in melanoma 2-like receptor，ALR）、

RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like receptor，RLR）和三联基

［14］

序蛋白（tripartite motif，TRIM）。其中NLR、ALR、

离子异常外流，诱导类似成孔作用，导致细胞焦亡

膜成孔，细胞破裂死亡，过程伴随促炎因子IL-1β、

胞焦亡最早发现于免疫吞噬细胞，而后研究发现其

他类型的细胞如上皮细胞内皮细胞和神经细胞等

也均有存在

［7］

。

2.1　细胞焦亡的经典途径与非经典途径　由cas‐

pace-1介导的细胞焦亡属于经典焦亡途径，经过以

下几个步骤：细胞在内外危险信号刺激下，组装激

活炎性小体，将前体蛋白pro-caspase-1转化为活性

形式的caspase-1。随后caspase-1进一步切割活化

前体pro-IL-1β、pro-IL-18，产生成熟的IL-1β和

IL-18。另一方面，caspase-1切割了裂孔形成蛋白

被切割后GSDMD-NT移位到质膜区，与脂质成分结

合，形成裂孔，细胞肿胀（即气球状的焦小体）裂

解，内容物释放

［8］

。其中包括具有生物活性的促炎

因子IL-1β和IL-18（图1），以及各种免疫物质，从而

诱发并加强宿主的炎症反应

［9］

。

pase-11直接识别结合脂多糖（lipopoly-saccharide，

LPS），活化剪切GSDMD，形成质膜孔洞。被活化的

caspase-4/5/11也可以间接通过衔接子蛋白（apopto‐

非经典的焦亡途径由人caspase-4/5和小鼠cas‐

GSDMD。暴露出N-末端效应结构域（GSDMD-NT），

RLR家族蛋白成员和TRIM蛋白是组成炎性小体的

关键

［15］

。

炎性小体是焦亡启动的核心蛋白，其中NLRP3

炎性小体是探讨细胞焦亡和RIF的焦点话题。激活

NLRP3的因素涉及病原体自身，如某些细菌真菌和

病毒

［1］

；各种代谢产物和内源性分子：ATP、高尿酸

血症沉积的尿酸盐晶体、糖基化终产物等

［16-17］

；紫外

线、石棉、硝基苯衍生物等外界的危险物化因素。

激活NLRP3炎性小体的方式是多元化的，目前研究

证据比较支持的有：①吞噬作用内吞的抗原物质引

发溶酶体的损伤破裂，细胞自溶并被受体检测识

别，诱导NLRP3活化；②P2X7-pannexin1关联通道

开放引起的钾离子的外流可活化NLRP3

［18］

；③内质

网（endoplasmic reticulum，ER）应激、线粒体功能失

调与NADPH氧化酶的作用，使活性氧（reactive oxy‐

此外，GAIDT等

［20］

发现在人类单核细胞中LPS可依

gen species，ROS）生成积累，导致NLRP3激活

［19］

。

赖特殊的TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-caspase 8通路，

不借助K

+

外流实现NLRP3的激活，这可能是一种新

的旁路途径。

3 细胞焦亡与RIF

图1　细胞焦亡的非经典途径和经典途径

Fig.1　Non-classical pathway and classical pathway of

pyroptosis

3.1　细胞焦亡参与肾间质纤维化的炎症反应　细

胞焦亡后以局部炎症反应为主要表现，可引发并维

持炎症状态，放大炎症反应。炎症可以对抗刺激，

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孙珺等 细胞焦亡在肾间质纤维化中的作用机制 第 9 期

·1977·

发挥防御清除作用，保护肾脏。但长时间未消退的

炎症会诱导进行性RIF。越来越多的研究表明细胞

焦亡和后续炎症反应是RIF的重要参与者：对于5/6

肾切除小鼠的研究提示NF-κB/NLRP3炎症通路介

导的细胞焦亡影响了细胞外基质堆积，参与了肾脏

的纤维化

［21］

。LUDWIG-PORTUGALL等

［22］

研究发

现小鼠肾脏中树突状细胞NLRP3炎性小体活化及

IL-1β和IL-18的产生与肾纤维化相关，炎性小体抑

制剂CP-456，773可在早期减轻纤维化程度。此外，

MIAO等

［23］

提出caspase-11作为上游信号，活化cas‐

pase-1和IL-1β成熟，促进间质纤维化。

FRANKE等

［24］

在消除巨噬细胞影响后，研究单

侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）

模型小鼠时发现肾小管上皮细胞存在caspase-1和

IL-18表达，说明细胞焦亡引发的炎症反应不仅涉及

免疫细胞，也与肾固有细胞的激活有关。UUO肾损

伤模型中NLRP3基因敲除后的小鼠部分抑制了

IL-1、IL-18和caspase-1的成熟，表现出较少的肾小

管损伤、肾小管间质炎症和纤维化

［25］

。在抑制缺血

再灌注损伤小鼠IL-18表达后，小鼠表现出肾小管

损伤减轻，中性粒细胞和巨噬细胞聚集度下降，下

游的促炎分子表达降低，肾功能保存更为完整

［26］

。

这证实了焦亡的免疫细胞和肾固有细胞释放出的

IL-1β和IL-18是引发炎症和肾损伤的核心分子，能

够吸引循环免疫细胞迁移集聚。IL-1β可刺激肾脏

细胞生成促炎介质，加强炎症效应。IL-18位居炎症

级联反应中的核心，能够调控IL-1β、TNF-α产生，上

调细胞间黏附分子-1，参与肾脏炎症反应和RIF

［27］

。

综合看来，细胞焦亡引发的炎症反应是肾脏慢性损

伤和RIF的重要环节。

3.2　细胞焦亡与RIF中的免疫细胞　细胞焦亡后，

内容物流出，caspase蛋白和IL-1β、IL-18的分泌引

起多种免疫细胞的募集激活和细胞因子表达，这是

启动间质纤维化的重要方式。巨噬细胞分为M1和

M2两种表型，其中M1多见于炎症伊始，M2参与组

织修复。有实验证明炎性小体激活后，M1巨噬细胞

浸润增加，导致炎症和间质纤维化的发生

［28］

。M1巨

噬细胞可以通过产生细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-12

等，诱导更多的白细胞群体募集。M2表型分泌多种

促纤维化因子，如血小板衍生生长因子（platelet de‐

rived growth factor，PDGF）、胰岛素样生长因子-1和

TGF-β等，可通过募集和激活成纤维细胞，促进

ECM沉积，诱导上皮细胞间充质转换等方式促进肾

纤维化

［29］

。此外M2细胞可使巨噬细胞向成纤维细

胞转变，分泌ECM，加速纤维化进程

［30］

。

给T细胞，诱导CD4

+

T细胞分化

［31］

；还能和巨噬细胞

构筑广泛连续的免疫吞噬网络系统，作为前哨进行

监视，驱动免疫活动

［32］

。依赖于caspase-1介导产生

树突状细胞作为间接参与者，能够将抗原提呈

的细胞因子IL-1β和IL-18影响CD4

+

T细胞的分化，

参与指导辅助性T淋巴细胞-1和辅助性T淋巴细胞-17

T细胞可直接作用于肾成纤维细胞和周细胞，促进

发生反应。而NIKOLIC-PATERSON

［33］

的研究指出

细胞的增殖和分化，并诱导其迁移聚集，引起肾间

质基质的沉积和降解失衡。T细胞还可通过改变巨

噬细胞纤维化表型参与RIF进展

［33］

。在多种进行性

肾脏疾病中，肥大细胞数量明显增加，一方面肥大

细胞衍生的肝素，可以抑制肾成纤维细胞TGF-β1

的产生，并减少成纤维细胞浸润，起到抑制纤维化

的作用。同时肥大细胞能够激活肾素-血管紧张素

系统，导致血管阻力增加，其特有的蛋白酶和纤维

蛋白分子的表达也会加速RIF的进展

［34］

。

3.3　细胞焦亡与肾固有细胞　肾固有细胞的焦亡

与RIF存在多种关联。文思

［35］

的实验发现，VX-765

处理高糖状态下的肾小管上皮细胞，焦亡的比例显

著降低，肾皮质中GSDMD、IL-1β、胶原蛋白-Ⅰ和纤

连蛋白表达下调，证实了VX-765通过抑制肾小管上

皮细胞焦亡，发挥保护肾脏纤维化作用。WANG

等

［36］

在糖尿病小鼠实验中发现IL-22可通过下调肾

脏NLRP3/caspase-1/IL-1β途径，剂量依赖性地显著

降低肾脏细胞裂解物中纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原、

波形蛋白和α-SMA表达，进而缓解肾小球系膜和间

质纤维化。

TGF-β1、TNF-α、PDGF、FGF-2等因子，依赖Smad2/3

磷酸化和MAPK途径诱导EMT发生

［37-38］

。EMT是

RIF的重要途径，30%的成纤维细胞通过EMT衍生

细胞焦亡后免疫细胞和肾固有细胞分泌

自肾脏的管状上皮细胞

［37］

。GONG等

［39］

在对NLRP3

进行敲除和siRNA转染后，由TGF-β1介导的波形蛋

白和α-SMA的生成较先前明显减少，上皮钙黏附素

上调，上皮细胞的形态转化减轻。BANI-HANI等

［3］

依据实验提出IL-18能够独立诱导EMT和肾纤维

化，不依赖于下游TGF-β1或TNF-α的产生。EMT

发生后，上皮细胞失去特性标志物，细胞表型改变，

表现出新的间充质特性，α-SMA与胶原蛋白、纤维

连接蛋白生成，并迁移积累，从而引起RIF

［40-41］

。

肾固有细胞的焦亡除了遵循上述“焦亡-炎症-

纤维化”的方式启动RIF外，与RIF还有更为紧密直

接的联系。NLRP3不通过白细胞介素的作用，而是

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·1978·

中国免疫学杂志2023 年第 39 卷

直接与肾小管上皮细胞内的TGF-β信号相互调

［42］

节。TGF-β/Smad途径介导并调节了NLRP3表达，

而且NLRP3和Asc同样参与了TGF-β介导的Smad2

和Smad3磷酸化通路。通过这种方式，NLRP3炎性

小体可以成为EMT过程的独立影响因素。

3.4　RIF化中细胞焦亡与自噬的相互调节　自噬

是纤维化进展的重要调节因素，自噬-溶酶体途径能

够通过胞吞纤连蛋白，激活溶酶体进行降解，以此

调控细胞外基质的代谢平衡。研究表明，二氢杨梅

素可调控糖尿病大鼠中miR-155-5p/PTEN信号通路

和PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进自噬，减少细胞

外基质合成，增加细胞外基质分解，降低RIF

［43］

。

XU等

［44］

实验检测到自噬激活剂MAP1S的缺失导致

纤连蛋白的自噬清除过程受抑制，细胞外基质沉

积，同时MAP1S能够抑制肾皮质近曲小管上皮细胞

caspase-1介导的细胞焦亡。LU等

［45］

发现姜黄素通

过调节UUO大鼠自噬，减少ROS的产生和线粒体

DNA损伤，降低活性NLRP3炎性小体的比例，进而

发挥其抑制纤维化的作用。自噬缺陷细胞表现出

受损线粒体的清除障碍、大量的ROS蓄积，同时线

粒体DNA释放，激活NLRP3炎性小体，上调cas‐

pase-1介导的细胞焦亡发生和IL-1β和IL-18的生

成

［46］

；另一方面，自噬体可直接抑制炎性小体的组

装过程，自噬双层膜隔绝吞噬pro-IL-1β、ASC等组

件后，与溶酶体形成自溶酶体，并靶向其降解，从而

下调caspase-1处理的底物浓度，抑制焦亡的后续反

］

应

［47

（图2）。这说明自噬可能通过直接影响ECM和

间接调控焦亡两种方式参与RIF过程。

但在梗阻性肾病小鼠中，LIVINGSTON等

［48］

发

现了相反的结果：激活细胞自噬后，引发了明显的

炎症反应和肾小管细胞死亡，促进间质纤维化的进

行。还有研究发现氧化应激损伤可影响线粒体功

能，引发自噬依赖性细胞死亡，促进肾小管细胞分

解、肾小管萎缩坏死和肾纤维化形成

［49］

。自噬可能

通过协同激活肾小管细胞死亡、加强间质的炎症反

应，上调如碱性成纤维细胞生长因子-2和纤维连接

蛋白-1等促纤维化分泌蛋白，正向影响RIF的进展。

RIF中自噬和焦亡并非单一拮抗的关系，其中存在

多种串扰关联，保持动态平衡，抵抗外来刺激和损

伤。一方表达太过或不及，均能够导致稳态失调，

肾脏发生病理改变，诱发肾功能不全和间质纤维化

的发生。

4 总结和展望

综上所述，细胞焦亡在RIF的进展中扮演着极

其重要的角色，目前研究以NLRP3、caspase-1介导

的焦亡途径为主要研究切入点。目前针对细胞焦

亡的化学药物、基因靶向、中草药等治疗手段预防

或改善了初期RIF，保护了肾功能，渐渐表现出了一

定的治疗意义，但具体的药理作用仍在探索中，缺

少清晰详尽的定论。现存研究表明细胞焦亡在一

定程度上影响了炎症反应和RIF的结果，进一步明

确细胞焦亡与RIF之间的分子生物学关联和作用机

制，更有针对性地施以靶向治疗，或许是日后研究

的目标与方向。

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（编辑 陈 阳）

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