2024年4月20日发(作者：xp装win7系统教程)

谭星等胞质DNA感受器cGAS的研究进展第21期·2569·

doi：10.3969/.1000-484X.2021.21.002

胞质DNA感受器cGAS的研究进展

①

谭星庞晓燕郝秀静

②

李敏

②

（宁夏大学西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室，银川750021）

中图分类号

［摘

R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2569-07

要］环磷酸鸟苷-腺苷合酶（cGAS）是新发现的一种DNA感受器，活化的cGAS催化第二信使——环磷酸鸟苷酸腺

苷酸（cGAMP）的合成，cGAMP与干扰素基因刺激分子（STING）结合激活天然免疫信号通路。cGAS不仅可以诱导自噬，还可识

别错误定位的DNA，是将其监测为危险相关分子模式（DAMP）并诱导Ⅰ型IFN和其他细胞因子表达的传感器，并且cGAS在

DNA损伤、细胞衰老、肿瘤等中也发挥重要作用，因此本文对cGAS及其功能的最新研究进展进行综述。

［关键词］cGAS；DNA感受器；STING；cGAMP

ResearchprogressincytoplasmicDNAsensorscGAS

TANXing，PANGXiao-Yan，HAOXiu-Jing，oratoryofMinistryofEducationforConservationand

UtilizationofSpecialBiologicalResourcesintheWesternChina，NingxiaUniversity，Yinchuan750021，China

ActivatedcGAScatalyzesthesynthesisofthesecondmessenger——cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemonophosphate

notonlyinduceautophagy，ensorthatmonitorsitasadangerous-relatedmolecularpattern

cence，ore，thisarticlereviewsthelatestresearchprogressofcGASanditsfunctions.

［Keywords］cGAS；DNAsensors；STING；cGAMP

［Abstract］Cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemonophosphatesynthase（cGAS）isanewlydiscoveredDNAreceptor.

（cGAMP）.cGAMPcombineswiththestimulatorinterferongene（STING）n

（DAMP）andinducesexpressionoftypeⅠIFNandothercytokines，andcGASalsoplaysasignificantroleinDNAdamage，cellsenes⁃

当机体受到病原体入侵或自身发生损伤时，机

体内的天然免疫系统会做出快速响应，首先通过模

式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）监

测到细胞内外及细胞质基质环境中的病原入侵或

细胞损伤等危险信号，然后识别特异病原体相关分子

模式（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMPs）

或损伤细胞释放的损伤相关分子模式（danger-asso⁃

ciatedmolecularpatterns，DAMPs），二者的激活会引

发信号传导级联反应，从而导致细胞自主防御机制

的启动，以及可溶性介质（如Ⅰ型干扰素和促炎性

细胞因子）的产生

［1-3］

。研究已经证明多种PRRs的

①本文受国家自然科学基金项目（No.31960036）资助。

②宁夏大学生命科学学院，银川750021。

作者简介：谭

E-mail：603056868@。

星，女，在读硕士，主要从事病原微生物方面的研究，

存在，如位于细胞膜上的C类外源凝集素受体（C-

typelectinreceptors，CLRs）、位于细胞膜及胞内体膜

上的Toll样受体家族（Toll-likereceptors，TLRs）、位

NLRs）、位于细胞质中的视黄醇诱导蛋白受体RIG-Ⅰ

于细胞质中NOD样受体（NOD-likereceptors，

样受体（RIG-Ⅰ-likereceptors，RLRs），还有在细胞质

中新发现的环磷酸鸟苷-腺苷合酶（cyclicguanosine

cGAS），其是第二信使——环磷酸鸟苷酸腺苷酸

phosphate，cGAMP）的合成酶，是一种普遍认可的

DNA感受器

［4-6］

。cGAS可识别外源DNA及机体自身

损伤细胞外露的核质或线粒体DNA，诱导先天性免

疫激活，产生促炎性细胞因子和Ⅰ型干扰素，因此

本文将对cGAS及其功能最新研究进展进行综述。

monophosphate-adenosinemonophosphatesynthase，

（cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemono⁃

通信作者及指导教师：郝秀静，女，博士，副教授，主要从事微生物与

基因工程方面的研究，E-mail：haoxiujing@

。

李敏，女，博士，教授，博士生导师，主要从

cGAS在真核细胞中的固有免疫发挥重要作用

［7］

。

1cGAS概述

2013年陈志坚团队通过一系列的质谱分析和

事病原微生物基因功能及其与宿主细胞相互

作用的研究，E-mail：limingfm@。

蛋白质纯化技术发现了一种新的DNA感受器——

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·2570·

中国免疫学杂志2021年第37卷

cGAS

［6］

。cGAS是由522个氨基酸组成、分子量约

60kD的蛋白质，是核苷酸转移酶家族中的一员，含

有1个核苷酸转移酶结构域和2个主要的DNA结合

结构域，N端是由大约130~150个残基构成的不完

全保守、非结构化的延伸片段，中间段为保守的核

苷酸转移酶基序NTase结构域，C端为Mab21结构

8-9］

域

［6，

。cGASC端结构域中有1个高度保守的锌囊

在细胞质中。与此同时另一项研究证明中，VOLK⁃

MAN等

［23］

研究发现在细胞周期的所有阶段，在所有

被实验细胞中，绝大多数激活前的内源性cGAS定

位于细胞核，且其位置与细胞周期阶段或cGAS自

身激活状态无关。因此cGAS的亚细胞定位仍需要

深入研究

［24］

。

结构，结构中的锌离子主要起维持蛋白结构作用，

该结构是cGAS识别双链DNA（dsDNA）的重要位点

之一，抑制其将导致无法识别dsDNA

［10-12］

。没有

dsDNA时，cGAS处于自我抑制状态，当与dsDNA结

合后，诱导cGAS催化中心构象变化，暴露出酶的活

性中心，cGAS氨基酸残基R150和R192插入到与

DNA结合后的双螺旋空隙中，稳固cGAS-DNA复合

体

［13-15］

。对cGAS-DNA晶体结构的研究发现，cGAS

主要与DNA的磷酸-核糖骨架结构结合，不与碱基

结合

［10，15-17］

，cGAS的激活不依赖核苷酸序列，这解释

了cGAS能够识别几乎所有类型DNA的原因，单链

cGAS，但激活的结构基础仍有待确定

［18］

。cGAS与

长度大于16bp时，才能有效跨越cGAS二聚体的2个

DNA只要能够形成短的碱基配对片段也能激活

dsDNA的结合与长度和浓度也有一定关系，当dsDNA

DNA结合位点激活酶活性，大于45bp时，可引起更

的Ⅰ型干扰素只与cGAS和dsDNA的长度有关，小

于20bp的dsDNA只有在cGAS浓度很高时才能在

体外诱导cGAS催化活性

［19］

。

目前cGAS的定位仍存在争议，现可通过蛋白

纯化、免疫印迹、免疫荧光和质谱分析等技术检测

cGAS，最先陈志坚团队从THP-1细胞制备胞质和核

cGAS，共聚焦免疫荧光显微镜观察到cGAS蛋白分

提取物，通过免疫印迹在胞质提取物中检测到

20］

布在细胞质中

［6，

。但BARNETT等

［21］

通过对THP-1

2cGAS-cGAMP-STING通路

cGAS作为DNA感受器的作用机制主要依赖于

cGAS-cGAMP-STING信号通路

［25］

。既往研究已经证

的信号传导蛋白，是一种跨膜蛋白，在巨噬细胞、内

明，STING是双链DNA诱导的天然免疫反应中关键

皮细胞、树突状细胞、T细胞等中广泛存在，在DNA

感受通路中起重要作用，且STING在体内与DNA共

定位，但在体外仅以低亲和力结合DNA，进一步证

13，26-27］

明了cGAS的存在

［6，

。cGAS-cGAMP-STING信

号通路的作用方式如下：首先cGAS与DNA结合诱

导了cGAS活性位点结构的变化，从而催化ATP和

13，16-17］

GTP合成cGAMP

［6，

。cGAS合成的cGAMP含有

2个磷酸二酯键，一个位于GMP的2'-OH与AMP的

5'-磷酸之间，另一个位于AMP的3'-OH与GMP的

5'-磷酸之间，cGAS催化形成2'-5'键，随后通过环合

作用形成3'-5'键，这种cGAMP异构体称为“2'3'-

［10，28-30］

cGAMP”

；接下来2'3'-cGAMP作为第二信使是

强的酶活性

［17］

；在低DNA浓度下，由DNA刺激产生

IFN基因的衔接蛋白刺激物（STING）的内源性高亲

30］

可结合下游信号分子STING

［10，

，诱导STING构象

28，31-32］

和力配体

［13，

，其具有独特的2'-5'磷酸二酯键，

发生变化，形成有活性的STING二聚体，STING的二

聚化是产生IFN的关键条件。随后STING从内质网

转移到高尔基体，在这个过程中STING的羧基末端

结合并激活激酶TBK1，进而促进干扰素调节因子

（IFNregulatoryfactor3，IRF3）磷酸化，磷酸化的

IRF3二聚体然后进入细胞核，同时STING也激活激

酶IKK（IκBkinase）促进NF-κB的磷酸化，一起转移

进入细胞核，诱导干扰素和炎症细胞因子表达

［26，31，33-37］

（图1）；同时在STING激活的下游也会导致

细胞cGAS的亚细胞定位和功能的详细分析得出结

论：cGAS不是胞浆蛋白，而是由cGASN端的磷脂酰

肌醇4，5-双磷酸酯介导的膜蛋白，并发现N-末端结

构域均匀地分布在所有被检测细胞类型的质膜上，

认为N端是一个定位结构域。GENTILI等

［22］

通过分

析与BARNETT等

［21］

的研究一致的cGAS突变体，发

现没有N-末端结构域的情况下，cGAS在细胞核内

积累，且这种积累与基础天然免疫激活增加有关，

但当单独表达时，cGAS的N-末端结构域也定位于

细胞核，而不是BARNETT等

［21］

报道的质膜，但通过

位于残基161和212之间的N-末端区域活跃地保留

NF-κB的激活，但激活机制目前尚未明确。另外

cGAMP还可通过细胞间的缝隙连接从一个细胞转移

到相邻细胞，激活相邻细胞STING扩大信号的传导。

3cGAS的生物学功能

cGAS-STING途径在引发针对各种微生物病原

体的有效免疫中的关键作用已被普遍证明

［38-39］

，此

外研究报道证明cGAS在自噬中也发挥作用，cGAS

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谭星等胞质DNA感受器cGAS的研究进展第21期

·2571·

是可将错误定位的DNA监测为危险相关分子模式

（DAMP），并诱导Ⅰ型IFN和其他细胞因子表达的

传感器

［6］

，且胞质DNA传感途径已成为DNA损伤与

先天免疫间的主要联系。现将主要论述cGAS在自

噬、DNA损伤、细胞衰老和癌症中的功能。

3.1cGAS在自噬中的作用自噬是一种溶酶体降

解途径，对生存、分化、发育和体内平衡至关重要。

自噬主要起适应性作用，以保护生物体免受各种病

理学侵害，包括感染、癌症、神经变性和衰老等，且

也有相关研究证明自噬在病毒免疫中发挥作

用

［40-41］

。WATSON等

［42］

在2012年首次报道细胞外

结核分枝杆菌胞质DNA触发了STING依赖性微生

物向自噬体的传递，证明胞质DNA与自噬间存在联

系，但其基本机制仍不明确。2014年LIANG等

［43］

研

究证明含Mab-21结构域的cGAS（MB21D1

/

cGAS）

与Beclin-1自噬蛋白间具有直接的相互作用关系，

说明细胞内DNA传感途径与自噬机制间的相互作

用，这种相互作用不仅抑制了MB21D1的酶促活性

以阻止cGAMP的产生，还增强了自噬介导的胞质微

生物DNA的降解，表明MB21D1是细胞内DNA传感

途径与自噬途径间的分子联系。LIANG等

［44］

还证

明cGAS与Beclin-1的结合是通过双链DNA刺激或

cGAS的DNA结合活性，且cGAS和Beclin-1间的交

DNA病毒感染引起的，二者的有效结合取决于

叉调控与cGAMP-STING无关，是位于cGAMP-

STING的上游信号事件，说明STING的表达对

clin-1的相互作用使cGAS竞争性结合Beclin-1的中

PI3KC3（磷脂酰肌醇3-激酶Ⅲ类）活性受到抑制，从

cGAS-Beclin-1相互作用不是必需的。cGAS和Be⁃

央结构域CCD，最终从Beclin-1自噬复合体释放Ru⁃

bicon（PI3KC3复合物亚基，自噬负调控因子），导致

而阻断了自噬的成熟步骤

［45-46］

，导致PI3KC3激活并

诱导自噬以去除胞质病原体DNA，在宿主免疫应答

的后期，cGAS可能在STING介导的IFN途径和Be⁃

clin-1介导的自噬途径间穿梭，以引起IFN产生，同

时诱导自噬介导的DNA降解以防止cGAS过度激活

和避免持续的免疫刺激。因此，cGAS作为胞浆

DNA传感器协调干扰素和自噬途径，最终优化宿主

和感染。

STING的内质网-高尔基体中间隔室（endoplasmic

reticulum-Golgiintermediatecompartment，ERGIC）是

LC3脂质化的膜来源，蛋白质LC3是自噬小体的关

体上，这是自噬体发生的关键步骤

［47］

。同时该研究

发现cGAMP诱导的自噬对细胞质中DNA和病毒的

清除很重要。有趣的是，海葵中的STING在cGAMP

刺激下可诱导自噬，但不诱导干扰素表达，证明诱

导自噬是cGAS-STING通路的原始功能

［48］

。尽管细

胞内DNA传感途径和自噬途径间的分子联系在对

病原体的平衡免疫防御中起至关重要的作用，但其

相关机制有待进一步研究。

3.2cGAS在DNA损伤的作用正常情况下的所

有哺乳动物中，DNA紧密地包裹在细胞核内受到保

护，不会自由移动，cGAS在细胞中处于休眠状态，当

机体受到某些威胁时，如细胞的自身损伤或有入侵

细胞的病毒或细菌时，DNA片段“离开”细胞核，以

微核的形式导致细胞质中的DNA积累

［49-51］

。cGAS

被募集到微核中，与DNA损伤的标记物（例如磷酸

陈志坚团队发现STING在结合cGAMP后，含有

抗微生物活性的时间和效率，以响应各种环境刺激

键标志物，通过LC3脂质转移到正在生长的自噬小

图1

Fig.1

cGAS-cGAMP-STING信号通路示意图

［37］

SchematicdiagramofcGAS-cGAMP-STINGsig⁃

nalpathway

［37］

化组蛋白）在微核中共定位，微核中的cGAS可能被

染色体DNA激活以合成cGAMP，激活相应信号通

路

［52］

。cGAS对DNA损伤也并不仅局限于微核内，

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·2572·

中国免疫学杂志2021年第37卷

LIU等

［53］

研究发现cGAS在DNA损伤后移位到核

中，并与DNA双链断裂的位置结合在一起，然而核

cGAS没有激活酶的催化和cGAMP的产生，而是与

究提出，抑制cGAS转运和将cGAS定位于DNA双链

DNA损伤位点相关联，抑制了DNA修复过程，该研

断裂的方法是最小化DNA损伤并增强DNA修复的

机制。cGAS能够监测到细胞质DNA并做出反应的

原因就是核DNA损伤通过cGAS识别破裂的微核，将

基因组不稳定性与先天性免疫反应联系在一起，但

cGAS在DNA修复中的潜在作用仍然是未知的。

3.3cGAS在细胞衰老中作用细胞衰老是由各种

促进炎症驱动的癌变和转移

［62］

。

cGAS-STING途径诱导干扰素产生

［63］

。虽然长期激

活cGAS-STING具有致癌作用，但cGAS-STING信号

DNA损伤通常发生于癌症早期阶段，其可触发

在免疫介导的恶性细胞清除中起重要作用，cGAS-

STING可作为候选药物靶标治疗癌症和其他疾病的

自身DNA引起的炎症

［64］

。研究证明DNA双链断裂

是细胞染色体复制过程中最严重的一种DNA损伤，

修复功能缺陷可能造成两种结果：一是细胞死亡；

二是发生基因突变或进而恶性转化为肿瘤细胞

［65］

。

然而已癌化细胞DNA修复能力增强，使用聚ADP核

糖聚合酶1（PARP-1）抑制剂或者PARP-1基因敲除

能降低肿瘤细胞的DNA修复功能，增强其对DNA

损伤因子敏感性，同源重组缺陷细胞对PARP抑制

剂有较高的敏感性是具有临床研究意义一种DNA

修复途径。研究证实cGAS抑制小鼠和人类模型中

的同源重组

［53］

，DNA损伤以一种依赖于输入蛋白-α

的方式，将cGAS从细胞质转运到细胞核中的DNA

双链断裂位点上，并通过聚腺苷二磷酸核糖与

PARP-1相互作用，抑制同源重组，此研究证明在体

外和体内降低cGAS基因表达会抑制DNA损伤和肿

瘤生长，因此认为细胞核中的cGAS抑制同源重组

介导的修复，并促进肿瘤生长，cGAS代表癌症预防

和治疗的一种潜在的靶标。越来越多的证据表明，

cGAS-STING途径至少对3种主要的癌症疗法（放射

新希望的药物靶点。

疗法、化学疗法和免疫疗法）具有重要作用，是一种

不同的压力触发的，并以永久性细胞周期停滞为特

征。衰老细胞分泌多种炎症因子，统称为衰老相关

的分泌表型（senescence-associatedsecretorypheno⁃

type，SASP），SASP不仅充当衰老的标志，而且参与

衰老过程。通过SASP的自分泌和旁分泌作用，衰

老细胞会严重影响许多生物学过程，包括伤口愈

合、组织修复、肿瘤发生

［54-56］

。最近的研究证明

cGAS在促进细胞衰老中也具有重要作用

［57］

。

GLUCK等

［58］

研究发现cGAS的激活基于其对异常胞

质染色质片段（CCFs）的识别，cGAS激活后通过

STING触发SASP因子的产生，从而促进旁分泌衰

老，同时发现细胞衰老的各种触发因素包括氧化应

激、致癌基因信号、辐射和促衰老药物等都参与

cGAS-STING途径来驱动炎症性SASP成分的产生，

cGAS对胞质染色质片段的先天免疫感应可促进衰

老。总之，这些发现通过cGAS-STING途径建立了

剂。YANG等

［59］

发现DNA与细胞质中的cGAS结

合，激活cGAS以应对DNA损伤，cGAS不仅与细胞

周期中细胞核染色质DNA相关，也与细胞质中受损

DNA相关，这引起了一个可能性，即cGAS可能通过

STING依赖性机制调节细胞周期和衰老，但cGAS如

内源性DNA监测，并作为衰老和SASP的重要调节

4小结与展望

现已公认cGAS是微生物病原体的主要传感

器，通过一系列的研究已经建立了该DNA传感途径

的基本框架和机制，但调控细节仍需进一步完善。

新的研究阐明了cGAS在监测DNA（在病理条件下

错误定位到细胞质）中的重要作用，所有细胞和组

织都含有可能引发炎症的“危险”DNA，因此cGAS

途径可能在涉及炎症的许多常见疾病中起作用，将

基因组不稳定性与天然免疫应答联系起来，为肿瘤

的治疗提供新的策略，启发研究者利用该通路的激

活剂提高抗肿瘤免疫，开发新一代肿瘤的免疫治疗

法，调节cGAS活性可能是治疗与衰老相关的人类

疾病的新思路

［66］

。开发有效、特异性的cGAS激动

剂或抑制剂是未来科学研究的重要方向，且其不仅

作为研究工具十分有用，作为治疗多种人类疾病的

潜在治疗剂也具有很大价值。

何调节细胞周期和细胞衰老尚未明确，但依赖cGAS

的SASP基因表达可能有助于细胞衰老模型的建

立，且cGAS抑制剂可能对治疗和细胞衰老或年龄

有关的疾病中有益。以上研究结果表明，cGAS是

联系

［60-61］

。

3.4

DNA损伤、SASP基因表达和衰老间的重要分子

cGAS在肿瘤中的的作用因为基因组的不稳

定性，cGAS-STING在肿瘤作用中有两面性，一方面

是该途径有助于抗肿瘤免疫，是阻止恶性肿瘤的内

在屏障，癌细胞固有的cGAS对于通过先天性和适

应性免疫控制肿瘤至关重要；另一方面，该途径可

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谭星等胞质DNA感受器cGAS的研究进展第21期

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