2024年4月23日发(作者：红米k50正式官宣)

2

doi：10.3969/.1009-4393.2021.09.078

--综述--

姜黄素抑制TAU蛋白聚集治疗阿尔茨海默症的研究进展

林文娟，尹大川

（陕西省西安市西北工业大学生命学院，陕西西安710072）

摘要：TAU蛋白聚集是阿尔兹海默症的最终表现形式之一，通过研究影响TAU蛋白聚集过程的机理有助于探索干预阿尔茨海默症发病的

关键途径。基于此研究背景，本文综述了姜黄素（由姜黄中提取的中药单体）在体内和体外对阿尔茨海默症病理改变的作用机制，发现姜黄素

可有效抑制溶液中TAU蛋白聚集，并且可以抑制细胞和小鼠大脑中TAU蛋白的纤维化，能增强TAU清除能力，减弱其高磷酸化，可以帮助寻找

治疗阿尔茨海默症的新途径。

关键词：姜黄素；阿尔兹海默症；TAU蛋白；机理

CurcumintreatsAlzheimer'sdiseasebyinhibitingTAU

aggragation

LINWenjuan,YINDachuan

(SchoolofLifeSciences,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi'an,Shaanxi,710072,China)

Abstract:TheaggregationofTAUproteinisoneofthefinalmanifestationsofAlzheimer'ngthemechanismthataffectsthe

processofTAUproteinaggregationcanbecomeakeywaytointerferewiththepathogenesisofAlzheimer'nthisbackground,this

articlesummarizestheresearchonthemechanismofcurcumin(themonomeroftraditionalChinesemedicineextractedfromturmeric)onthepatho-

logicalchangesofAlzheimer'sdiseaseinvivoandinvitro:summarize

资助项目：国家自然科学基金（U1632126）

通信作者：尹大川，E-mail：

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—190—

2

itinhibitedthefibrosisofTAUproteinincellsandmousebrain,enhancedTAUclearanceabilityandweakenitshyperphosphorylation,whichcan

helpusfindnewwaystotreatAlzheimer'sdisease.

Keywords:Curcumin;Alzheimer'sdisease;TAUprotein;Mechanism

阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，AD）是一种进行

性和破坏性的神经退行性疾病，患者认知能力会逐渐丧失，

在临床上有较高的发病率。在过去10年中，学者们进行大

量的研究工作探讨其发病机制，目前普遍认为是由于神经原

纤维形成的β淀粉样斑块沉积和TAU蛋白聚集以及其高磷

酸化引起的

[1]

。其中，β淀粉样斑块沉积与TAU蛋白的高表

达有显著相关性

[2]

，同时TAU蛋白也被认为是阿尔茨海默症

发病的生物标志物。本文总结姜黄素抑制TAU蛋白聚集的

机制，为治疗阿尔茨海默症提供新的思路。

1阿尔兹海默症病理学研究

1907年德国人AloisAlzheimer首次报道这种神经退

行性疾病的病因，其神经病理学特征是老年斑、脑血管淀粉

样病变、神经原纤维缠结和选择性神经元丢失

[3]

。AD患者组

织病理学研究可观察到额、颞叶皮层细胞大量死亡脱失，大

脑皮层中可见细胞内神经元纤维缠结和颗粒空泡变性，神经

元纤维缠结由双股螺旋丝构成，TAU蛋白是其主要成分。AD

具体临床表现不同，病理机制复杂，研究者认为AD是一种由

遗传因素和环境因素促进的复杂的多因素疾病

[4]

，这使得解

析其发病机制以及疾病治疗变得相当复杂。而不论TAU蛋

白的高度磷酸化（p-TAU）还是淀粉样蛋白的沉积均与TAU蛋

白的聚集密切相关，这使得研究如何干预TAU蛋白的聚集变

得尤为重要。

2TAU蛋白的理化特征

大脑神经元细胞富含丰富的非结构微管蛋白，TAU蛋白

是神经元微管细胞骨架的重要组成部分。在细胞水平上，可

促进微管细胞骨架的重组，并根据其亚细胞位置介导不同的

功能。人体的TAU蛋白是由17q21.31染色体上的MAPT基因

编码的

[5]

，在成年人大脑中有6种TAU蛋白亚型，分别是

0N3R、1N3R、2N3R、0N4R、1N4R、2N4R，其氨基酸含量分别从

352～441个。其中2N4R含有441个氨基酸，是人脑中氨基

[6]

胞

[13]

和细胞外基质

[14]

中少量表达。

3阿尔兹海默症发病机制

3.1TAU蛋白与阿尔兹海默症与正常神经元细胞比较，

发生病变的神经元细胞内TAU蛋白有许多变化，例如过度磷

酸化、从微管中脱离、聚集、蛋白水解、泛素化、糖基化、氧化、

硝化反应、乙酰化作用、氨基酸的修饰、分布以及基因突变。

但是TAU蛋白的这些改变并非全部均与AD的发病具有相

关性。

研究发现，AD患者大脑内TAU磷酸化水平显著高于正常

人群

[15]

。考虑到TAU蛋白的过度磷酸化先于其聚集，因此，

磷酸化被认为是TAU蛋白聚集的主要触发因素，然而磷酸化

本身并不足以驱动其聚集，但可能有助于增强正在进行的聚

集。AD患者脑细胞中TAU蛋白N-糖基化会促进其磷酸化程

度的增加

[16]

。TAU蛋白半胱氨酸通过氧化作用形成二聚体，

将分子锁定在折叠状，加强其聚集

[17]

。不同位点的乙酰化作

用产生相反的效果，Lys259、Lys290、Lys321或Lys353位点

的乙酰化可以抑制TAU蛋白的磷酸化和聚集，而Lys280、

Lys174位点的乙酰化可以促进TAU蛋白的磷酸化和聚

集

[18-19]

。半胱天冬酶等酶可以裂解TAU蛋白，产生带有神经

毒性的短TAU蛋白片段，更易形成磷酸化和聚集

[20]

。TAU基

因突变导致额颞叶痴呆的发现证实TAU蛋白在神经变性中

的作用

[21]

。在健康人群的大脑细胞中TAU蛋白集中在神经

元的轴突，而AD患者大脑细胞中TAU蛋白会从微管脱落下来

形成纤维缠结。早期研究发现，TAU蛋白的细胞内分布与AD

疾病的临床分期相关

[22]

，TAU蛋白异常会以一种特定的方式

在大脑中传播，异常的TAU蛋白被邻近的细胞吸收，从而以

朊病毒样的方式传播

[23]

。在动物模型中仅增加TAU蛋白水

平即会引起AD，细胞内TAU蛋白出现聚集现象

[24]

，这说明TAU

蛋白聚集引起AD的独立性和必需性。但是，硝化反应是通

过硝化酪氨酸残基，减少MT绑定，改变TAU的构象，减少聚

集

[25]

。在上述作用机制中氧化、乙酰化、蛋白裂解、基因突

变、蛋白的脱落等最终均导致TAU蛋白的聚集，从而引起AD

发病。

聚集会减少与微管的结合量，导致轴突运输受损；还会

引起细胞骨架功能障碍以及过度的氧化应激反应，进而引起

DNA的损伤

[26]

。聚集会影响线粒体动力学和质量控制

[27-28]

，

而线粒体的功能异常与AD有显著相关性

[29]

。TAU蛋白片段

N-末端与线粒体功能改变和质量控制缺陷相关，观察AD患

者的突触细胞发生变化，从突触细胞分离出的线粒体中观察

到TAU蛋白发生积累，二者具有相关性。在体外培养细胞或

动物体内过表达TAU模型中，也观察到线粒体动力学的

异常。

3.2β淀粉样沉淀与阿尔兹海默症在AD患者大脑中首

酸含量最多的一种亚型，极易在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残

基位置发生磷酸化，且2N4R亚型包含一个MTB区，该区包

[7]

含四个假重复序列（R1-R4）加上侧翼富含脯氨酸的区域（P1，

P2和P3），一个较短（40aa）的C-末端区域和长（250aa）的

N-端，从MT结合状态的微管表面伸出，并形成聚合电解质的

纤维状聚集

[8-9]

。TAU是一种高度可溶的天然未折叠蛋白

质

[10]

。在生理浓度下其非结构化N末端的静电作用与C末端

MTB域的疏水作用的相互催化，形成β-折叠结构。TAU蛋白

缺乏固定的三级蛋白质结构，内部存在一种无序区域，像这

样含有内在无序区域的蛋白质通常会更容易发生聚集

此外，2N4R亚型蛋白内部存在不均匀电荷分布

[12]

[11]

。

增加发生

聚集的可能性。TAU蛋白主要在神经元中表达，在胶质细

—191—

2

先出现大量β淀粉样沉淀，继而患者认知能力下降。尽管

亚线粒体确切的拓扑结构仍不十分清楚，但是线粒体定位已

观察到β淀粉样沉淀可能在线粒体相关膜处产生。沉淀会

诱导线粒体DNA损伤、电子传递链活性和氧化还原平衡失

调

[30]

。另外，在AD患者的颞叶区域细胞中观察到降解β淀

粉样沉淀的前序列蛋白酶（PreP）活性显著降低

[31]

。在AD患

者神经细胞内线粒体功能障碍会产生大量的活性氧，而氧化

应激会增加β淀粉样蛋白的产生和聚集，加速TAU的磷酸化

和聚集，β淀粉样蛋白和TAU蛋白聚集反过来也会促进这种

氧化还原失衡，从而加剧疾病的发展。

3.3p-TAU蛋白与阿尔兹海默症AD中的TAU蛋白过度磷

酸化是由于磷酸化的增加和/或去磷酸化的减少引起的。

TAU蛋白过度磷酸化后主要通过以下几个方面影响AD的发

生：①影响微管稳定性，磷酸化降低TAU与微管蛋白的亲和

力，导致其从微管分离

[32]

。②促进TAU蛋白聚集

[33]

，改变TAU

蛋白构象，加剧缠结形成。③突触功能障碍：过度磷酸化会

影响轴突线粒体转运，最终引起细胞凋亡

[34]

。④过度磷酸化

会影响蛋白酶体降解和自噬：TAU蛋白是蛋白酶体降解的底

物，而p-TAU蛋白聚集会减少自噬的发生。⑤形成神经纤维

缠结（NFTs）。⑥p-TAU蛋白在形成聚集体之前即会对神经

产生毒性。

4姜黄素抑制TAU蛋白聚集的机制

许多学者发现中药可以用于AD的治疗

[35-36]

，在数千年的

实践中，中医药在痴呆症治疗方面积累了许多经验。目前批

准用于临床治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂类药物，

但只能暂时改善症状，不能抑制或逆转AD的进展，且这些药

物存在各种不良反应。因此，寻找一种不良反应小、治疗效

果好的治疗方案尤为重要。中药单体姜黄素是由姜黄中提

取的（见图1），作为药物和食材在印度已经有数百年的历

史，此外，姜黄素可以通过血脑屏障，这均是将姜黄素作为治

疗AD可能药物的重要原因。下面对姜黄素作用机制进行

阐述。

研究表明，姜黄素能增加溶液中TAU蛋白的溶解度，抑

制溶液中TAU蛋白聚集

[42]

，且可以抑制细胞和小鼠大脑中

TAU蛋白的纤维化

[43-44]

。其不仅可以抑制TAU蛋白的形成，

还可以分解已经形成的低聚物，作用机制可能是由于姜黄素

通过调节Nrf2-ARE通路减弱细胞的氧化应激损伤

[45]

；其还

是组蛋白乙酰化酶（p300）的特异性抑制剂

[46]

，通过抑制

p300活性减少TAU蛋白乙酰化之后引起的聚集；半胱天冬酶

可以使TAU蛋白裂解成带有神经毒性的短TAU蛋白片段，而

姜黄素可以显著抑制半胱天冬酶活性

[47]

。除上述间接作用

机制，姜黄素还可以直接与TAU的微管结合区的MTBR域的

R2位点结合

[42]

，改变TAU蛋白构象，阻止其聚集。并且，姜黄

素与MTBR区之间的静电相互作用可能会阻碍TAU蛋白之间

的相互作用，这是TAU蛋白聚集过程中最重要的步骤。此

外，姜黄素和不同亚型的TAU蛋白亲和能力不同，例如与3R

型TAU蛋白结合的亲和力比4R型弱；与TAU蛋白的D225残基

有强烈的亲水相互作用。

5小结

阿尔茨海默症在临床上有很高的发病率，截止到2019

年，我国约有1000万患者，其发病率在老年人中逐年升高，

造成巨大的社会医疗消耗及家庭压力。目前常规的阿尔茨

海默症治疗方法仍是以其可能的发病机制和病理变化为根

本，旨在改善患者症状、延缓病情进展。因此，了解并针对

其发病机理进行治疗尤为重要。AD发病的三种主要表征

中，p-TAU和β淀粉样沉淀均与TAU蛋白有显著相关性，因

此抑制TAU蛋白聚集在治疗阿尔兹海默症中起重要作用。

而姜黄素不仅具有抗TAU蛋白高度磷酸化，抗β淀粉样蛋

白生成和保护神经的作用，更重要的是可以通过抗氧化、抗

乙酰化、抗蛋白降解以及改变TAU蛋白构象等方式抑制其

聚集，又因为其无毒性且价格经济，为治疗AD提供一种新

的思路。

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姜黄素可以有效抑制β淀粉样斑块沉淀的产生

[37]

和聚

集并促进其分解

[38]

，其作用机制可能是由于姜黄素的疏水性

或姜黄素的酮基或烯醇环与Aβ二聚体的芳环之间的相互

作用破坏了形成β-折叠所需的作用力，使β-折叠层不稳

定

[39]

。姜黄素还可以通过抑制糖原合成酶激酶（GSK-3）活

性，降低淀粉样沉淀含量

[40]

。此外，GSK-3可以在丝氨酸和

苏氨酸残基上添加磷酸基团并调节TAU磷酸化

[41]

，姜黄素抑

制GSK-3活性可以预防细胞的高磷酸化和保护细胞免受神

经毒性的影响。

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