2024年5月13日发(作者：诺基亚1315)

海外参考

OVERSEASREFERENCE

国外罕见病用药研究开发动态

许关煜　李敏华

　　罕见病

(

OrphanDiseases

)

是指患者人数很少而较少遇

到的疾病。因为患者人数少

,

常易被忽视

,

因而往往缺乏有

效的治疗手段

,

成为疑难杂症。据统计

,

在美国大约有

6000

至

1

万种疾病被定为罕见病

,

每

10

人中有

1

人患有

成立以来

,

划定了

152

个品种

,

批准了

10

个新产品。

市场独占权

:

在美国罕见病用药法令

(

OrphanDrug

Act

)

给予开发厂商产品上市后

7

年市场独占权

,

这无疑是

最大的激励。许多从事罕见病用药研究开发的小型公司可

从产品获得

3

千万至

7

千万美元年收入。有几个罕见病用

药产品的公司年收入甚至可达

10

亿美元重磅炸弹级水平。

另外

,

罕见病用药有时还可被医生用于标签规定范围外的

适应证。估计有

30%

的药品专利被束之高阁

,

未能被进一

步作商业化开发。大型制药企业为了谋求更大的利益

,

往

往不愿涉足罕见病用药。尽管许多项目的研究前景明朗

,

但是市场销售规模太小

,

阻止了这些项目的继续开发。该

类公司对产品的开发要求是销售规模须达到每年

1

亿美元

以上。可这对于年收入

5

千万美元的公司而言无疑是注射

了一支强心剂。

一家非盈利的罕见病用药机构

InstituteforOneWorld

Health,

由社会向其提供专利

,

作进一步开发

,

这些产品将

罕见病。可见罕见病用药市场小而分散。

通常认为从事罕见病用药

(

OrphanDrus

或

Orphans

)

研究开发难以获得投资回报

,

因而以往这个领域受到冷落。

如今这种局面正在改变。罕见病用药开发需要的资金投入

较少

(

可得到社会扶持和资助

)

,

竞争不很激烈

,

这样的环境

特别适合意欲崭露头角的新兴公司或机构一展身手。很多

罕见病与遗传因子有关

,

这恰恰是生物技术公司的长处

,

于

是一些生物技术公司纷纷跻身罕见病用药的研究开发。

美国

Genzyme

紧紧抓住这个机遇

,

从

1983

年起与美

国国立卫生研究院合作

,

共同开发高雪氏

(

Gaucher

’

s

)

病治

疗药物。现在这个项目被看作罕见病用药开发的成功典

范。在它的开发过程中经济顾问曾提出异议

,

然而渴望作

出成就

,

为罹患这种尚无有效治疗手段疾病的患者解除痛

苦的愿望使

Genzyme

坚持走完历程。这种家族性类脂质

代谢异常所致的脑甙脂网状内皮细胞病治疗药物

ceresase

于

1992

年获得

FDA

批准

,4

年后它的重组型产品

cerezyme

随着问世。此后

Genzyme

公司又相继开发了

Fabry

’

s

症

(

弥漫性体血管角质瘤

)

和

Hurler-Scheie

(

贺勒

-

施艾氏

)

症

(

粘多糖储积症

,a-L-

艾杜糖醛酸苷酶缺失引起的致

命性遗传疾病

)

治疗药物。另有一些项目正在进行中。

1

　罕见病用药研究开发的激励机制

被发展中国家用于治疗感染疾病。自它成立伊始已从其它

公司、机构和大学获得在西方国家属于罕见病用药

120

个

品种。

设在美国明尼苏达州的

OrphanMedical

公司也是一家

罕见病用药开发机构。由该企业内的临床开发人员与外界

的科研

-

学术团体、合同研究及生产组织紧密合作

,

物色确

实需要并在人体试验中被证实有效的药物进行开发。由于

与市场密切结合

,

从而它能以最短的时间、最少的投入获取

成果。

Xyrem

(

羟丁酸钠

,sodiumoxybate

)

为

OrphanMedical

生物制药公司自身的技术优势加上政策法规的鼓励是

促成罕见病用药研究开发取得进展必不可少的条件。近年

来一些国家对罕见病用药制定了专门法规。美国于

1983

年

,

新加坡和欧洲联盟于

1991

年

,

日本于

1993

年

,

澳大利

亚于

1997

年出台了相关规定

,

允许从事罕见病用药

(

包括

新适应证

)

研究开发的公司在产品上市后享有

5

～

10

年市

场独占权

,

并且给予经费资助。

政策调控

,

加上基因学、药物代谢动力学、蛋白质学和

相关科学的进步使罕见病用药的研究开发取得了长足进

步。在过去

20

年中

,

美国明确了

1000

余个罕见病用药

,

批

准了

230

个新品种

;

欧洲联盟罕见病用药委员会自

2000

年

　　上海医药　　

2004

年　　第

25

卷　第

1

期　　

开发成功的猝倒症

(

cataplexy

)

即一种发作性睡病综合征

(

narcolepsy

)

治疗药物

,

于

2002

年

7

月获准上市。原本该

公司无意将它重点开发

,

然而美国

FDA

罕用药开发办公室

(

OOPD

)

认为本品适用于

narcolepcy

,

并且市场需求十分紧

迫

,

遂建议继续开发。

OrphanMedical

仅用

34

名销售人员

负责全美国

650

个睡眠中心的销售工作。

OrphanMedical

的另一个产品

Busulfex,

即白消安

(

busulfan

)

,

被用于造血祖干细胞移植前病人调理

,2003

年

以

2950

万美元转让给

ESPPharma,

这笔收入可用于其它

产品的开发。

33

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2

　生物技术的重要作用

生物技术为寻找和验证罕见病用药提供了有力的武

器。首先是重组技术

,

其它一系列新技术如基因沉默

(

gene

silencing

)

、

DNA

阵列

(

DNAarrays

)

、噬菌体表面表达

(

Phag

edisplay

)

、数据挖掘

(

datamining

)

连同基因学、蛋白质学一

起明显加速了罕见病用药的研究开发进程。

药物设计必须充分考虑安全性

(

减少毒性和副反应

)

以

及效果。关注安全性势必需要个性化用药。深入了解个别

基因、药物的作用目标与疾病之间的关系

,

最终将迫使制药

工业的研究开发工作面对人口数较小的病人亚群。生物技

术使个性化用药成为可能并且经济

,

人口数较小的病人亚

群

(

在欧洲少于总人口的

0.05%,

在美国少于总人口的

0.

075%

)

将是有活力的市场。

罕见病研究是极有价值的。一般疾病中涉及的许多基

因在一些引人注目的罕见病中更为突出。攻克

1

万乃至

10

万人口中仅有

1

例的罕见疾病对于了解一些比较普通

的病种可能具有非常重要的意义。

Xyrem

是一个生动例子。最初发现它不仅可用于猝倒

症

,

对纤维肌痛综合征

(

fibromyalgia

)

也有潜在的效果。类

似关于高雪氏病的研究引发了对纤维蛋白质溶解

(

fibrinol

2

ysis

)

调节抑制剂即遗传性血管水肿的一种重要因子的探

讨。这一发现对一系列疾病有重要意义。

当然

,

并非每一种罕见病用药的研究都能带来意外的

硕果。然而

,

一些罕见病用药研究开发机构发现

,

一旦某种

新药问世

,

由于对疾病的了解加深

,

被诊断出的病人数就会

大幅度增加。例如

,

原先以为高雪氏病的患者数约为

1500

人

,

而现在正接受治疗的病人已超过

3000

。当医生们拥有

了有效的治疗手段

,

他们就会积极地去发现病人

,

解除患者

的痛苦。

3

　国外罕见病用药研究开发状况

附表显示

2000

年以来在美国和欧洲联盟或其他有关

国家获准取得市场独占权的罕见病用药。

附表　

2000

年以来在美国等地获得市场独占权的罕见病用药

通用名

agalsidasealfa

agalsidasebeta

anagrelideHCl

apomorphine

arsenictrioxide

开发厂商

transkaryoticTherapies

Genzyme

Shire

Britannia

CellTherapeutics

适应证

(

国家

/

地区、获准时间

)

弥漫性体血管角质瘤

(

欧洲联盟

,2000

年

9

月

)

弥漫性体血管角质瘤

(

美国

,2000

年

6

月

;

澳大利亚

,2000

年

7

月

;

日本

,2003

年

4

月

)

血小板增多症

(

欧洲联盟

,2002

年

1

月

)

帕金森氏症晚期

(

美国

,2003

年

5

月

)

急性早幼粒细胞和慢性粒细胞白血病

(

美国

2002

年

11

月

)

;

多发性骨髓瘤和脊髓

发育不良综合征

(

欧洲联盟

,2001

年

4

月

)

;

急性早幼粒细胞白血病

(

欧洲联盟

,

2000

年

10

月

)

;

脊髓发育不良综合征

(

美国

,2000

年

7

月

)

;

多发性骨髓瘤

(

美国

,

2000

年

5

月

)

肺动脉高血压

(

美国

,2000

年

6

月

;

欧洲联盟

,2000

年

10

月

)

多发性骨髓瘤

(

美国

,2003

年

1

月

)

硬皮病

(

欧洲联盟

,2003

年

4

月

)

;

肺动脉高血压

(

美国

,2000

年

10

月

;

欧洲联盟

,

2001

年

2

月

;

澳大利亚

,2001

年

11

月

)

祖干细胞移植前调理

(

欧洲联盟

,2001

年

1

月

)

beraprost

bortezomib

bosentan

busulfan

caffeinecitrate

celecoxib

cladribine

deferiprone

denileukindiftitox

fomepizole

gemtuzumabozogamicin

gusperimus

icodexdrin

iloprosttrometamol

imatinib

infliximab

Toray

Millenium

Hoffmann-LaRoche

OrphanMedical

Bristol-MyersSquibb

Pfizer

Johnson&Johnson

Apotex

Ligand

OrphanMedical

Wyeth

NipponKayaku

MLLaboratoties

ScheringAG

Novatis

Johnson&Johnson

呼吸暂停

(

窒息

)(

欧洲联盟

,2003

年

2

月

)

家族性腺瘤性息肉

(

欧洲联盟

,2001

年

11

月

)

顽固性非何杰金氏淋巴肉瘤

(

欧洲联盟

,2001

年

10

月

)

金属中毒

(

美国

,2001

年

12

月

)

皮肤

T

细胞淋巴瘤

(

欧洲联盟

,2001

年

12

月

)

中毒

(

欧洲联盟

,2001

年

6

月

)

癌症、白血病、急性粒细胞白血病

(

欧洲联盟和美国

,2000

年

11

月

)

韦格纳

(

Wegener

’

s

)

肉芽肿

(

欧洲联盟

,2001

年

3

月

)

腹膜透析

(

美国

,2001

年

8

月

)

肺动脉高血压

(

欧洲联盟

,2000

年

12

月

)

胃肠道间质细胞瘤

(

美国

,2001

年

11

月

)

;

白血病、慢性粒细胞白血病

(

欧洲联盟、

日本及美国

,2001

年

3

月

)

幼年型类风湿性关节炎

(

美国

,2002

年

10

月

)

;

白塞氏

(

Behcet

’

s

)

病

(

日本

,2002

年

3

月

)

34

　　上海医药　　

2004

年　　第

25

卷　第

1

期　　

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

　　续附表

通用名

interferonalfa

interferongamma1B

lanreotide

meloxicam

miglustat

miltefosine

nitazoxanide

omacor

porfimersodium

rasburicase

ribavirin

rituximab

sodiumoxybate

somatropin

thalidomide

thymalfasin

thymoglobulin

thyrotropinalfa

trimetrexateglucuronate

virulizin

zoledronicacid

开发厂商

Hayashibara

Genentech

Ipsen

BoehringerIngelheim

OxfordGlycoSciences

AeternaLaboratories

Romark

HydroPronova

AxcanPharma

Sanofi-Synthelabo

ICN

IDEC

OrphanMedical

Serono

Celgene

SciclonePharmaceuticals

AventisPasteur

Genzyme

Pfizer

LorusTherapeutics

Novatis

适应证

(

国家

/

地区、获准时间

)

真性红细胞增多症

(

美国

,2002

年

11

月

)

;

病毒感染

(

美国

,2000

年

8

月

)

肺纤维化

(

美国

,2002

年

9

月

)

肢端肥大症

(

美国

,2000

年

9

月

)

幼年型类风湿性关节炎

(

美国

,2002

年

10

月

)

高雪氏病

(

欧洲联盟

,2000

年

10

月

;

美国

2001

年

10

月

)

内脏利什曼病

(

欧洲联盟

,2000

年

8

月

)

肠贾弟鞭毛虫感染

(

美国

,2002

年

2

月

)

;

阿米巴病

(

美国

2001

年

10

月

)

肾病

(

美国

,2000

年

5

月

)

食道柱状上皮化生

(

欧洲联盟

,2002

年

4

月

;

美国

,2001

年

10

月

)

高尿酸血症

(

美国

,2001

年

6

月

)

免疫功能低下者腺病毒感染

(

欧洲联盟

,2001

年

3

月

)

;

肾病综合征出血热

(

欧洲

联盟

,2001

年

4

月

)

免疫性血小板减少性紫癜

(

日本

,2001

年

6

月

;

美国

,2002

年

3

月

)

发作性睡病

(

欧洲联盟

,2003

年

2

月

)

恶病质

(

欧洲联盟

,2000

年

9

月

)

多发性骨髓瘤及麻疯结节红斑

(

欧洲联盟

,2001

年

12

月

)

肝细胞癌

(

美国

,2000

年

3

月

)

骨髓发育不良综合征

(

美国

,2000

年

9

月

)

甲状腺癌

(

美国

,2001

年

8

月

)

骨癌

(

美国

,2000

年

8

月

)

胰腺癌

(

美国

,2001

年

2

月

)

恶性肿瘤高钙血症

(

美国

,2000

年

8

月

)

(

收稿日期

:2003-10-10

)

4500

万美国人根据高血压新标准被诊断为“前期高血压”

　　按照以往成人高血压标准

,

成人收缩压小于

140

毫米

汞柱

,

舒张压小于

90

毫米汞柱

(

140/90

)

被认为是正常血

压

,

多年来医生知道一个人的血压达到或超过这个数值就

会大幅增加心脏病发作、中风和肾脏疾病的危险。但是随

着科学家对高血压损害动脉和脏器的机理了解越多

,

就越

认识到尽早采取治疗或其他防范措施的重要性。这个认识

促使美国心脏、肺和血液学会在今年

5

月份重新校订高血

压诊断标准

:

正常的血压值收缩压低于

120

毫米汞柱

,

舒张

压低于

80

毫米汞柱。新标准使

4500

万血压介于

120/80

和

139/89

之间的美国人由于血压处于正常值的上方而被

诊断为“前期高血压”。

患“前期高血压”的人并不需要接受药物治疗

,

新的治

疗方针很明确

:

锻炼身体

,

减轻体重和均衡饮食

,

一些研究

已经证实一种由水果、蔬菜和适量的坚果仁组成的所谓“混

和”食品可以有效地降低所有同种族同文化人群的血压

,

这

种“混和”食品最主要的优点是没有副作用。

对于需要药物治疗的人们来说

,

美国心脏、肺和血液学

会制定的治疗指南推荐应从服用经实践证明是有效的利尿

药开始。一个人的血压达到

160/100

毫米汞柱以上时

,

他

必须至少服用二种药物来控制血压。

高血压危及人的生命是不能改变的事实

,

如果血压过

高

(

可能你自己不觉得血压有变化

)

,

经常测量血压

,

并采取

一些措施

,

则你很可能更长寿些。

收缩压

(

mmHg

)

舒张压

(

mmHg

)

<80

80

～

89

90

～

99

>100

正常血压

前期高血压

1

期高血压

2

期高血压

<120

120

～

139

140

～

159

>160

锻炼、减重、吃更

多的水果和蔬菜

需要服用药物

例如利尿药

必须服用二种药物

　　何宁宁　译自《

TIME

》

MAY26,2003

高惠君　审校

(

收稿日期

:2003-11-05

)

　　上海医药　　

2004

年　　第

25

卷　第

1

期　　

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

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