2024年3月29日发(作者：360官方网站网址)

STIM1基因与头颈部肿瘤关系的研究进展

宋来小;崔晓波

【摘 要】钙信号在多种肿瘤细胞的代谢中起重要作用,钙库操纵性钙离子内流

(SOCE)是非兴奋性细胞中Ca2+内流的主要机制,维持细胞内钙离子稳态.基质相互

作用分子1(STIM1)为SOCE的核心蛋白之一,有着内质网钙离子感受器和细胞内

SOCE激发器双重作用.大量国内外文献报道,STIM1基因表达异常与人类多种肿瘤

的发生、发展、侵袭、预后等多项病理指标有很高的相关性,本文复习了相关文献,

对STIM1的结构功能及与头颈部肿瘤的相关研究进行综述.

【期刊名称】《内蒙古医学杂志》

【年(卷),期】2018(050)003

【总页数】3页(P291-293)

【关键词】肿瘤;头颈部肿瘤;STIM1基因;研究进展

【作 者】宋来小;崔晓波

【作者单位】内蒙古医科大学 ,内蒙古呼和浩特 010055;内蒙古医科大学附属医院

耳鼻咽喉科 ,内蒙古呼和浩特 010050

【正文语种】中 文

【中图分类】R739.4

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma ,HNSCC )是第6

大最常见的恶性肿瘤，估计全球年发病率约为63.3万，全球死亡人数为35.5万

[1]。几十年来，相同的治疗方式(手术，放疗和非靶向细胞毒性化疗)已被用于不同

组合和算法的头颈部癌症。尽管数十年来试图优化这些方案[2]，生存并没有显着

改善，特别是在高风险、晚期和复发肿瘤。手术或非手术治疗不仅影响着患者生存

期，而且对病患的身体及心理造成极大的影响，研究清楚头颈部鳞癌的发生和发展

机制，找出新的有效、简便、毒副作用小的治疗方法将是我们工作关注的焦点。

1 STIM1分子的结构

Ca2+作为普遍存在的第二信使，介导多种细胞功能[3]。细胞内Ca2+浓度变化调

控诸多下游细胞功能如收缩、分泌、运动、增殖和调亡[4]等，参与钙离子稳态机

制的功能紊乱是许多病理过程的基础，包括肿瘤。细胞内钙离子动员机制中SOCE

起重要作用，早在1986年Putney[5]首次描述SOCE是钙离子内流机制并受细胞

内钙库的充盈状态调节。膜上的受体与胞外的信号分子结合后，磷脂酶C偶联受

体被激活并磷酸化第二信使肌醇三磷酸。肌醇三磷酸在胞质内快速扩散并与内质网

上的受体结合，同时造成瞬时的内质网钙离子释放和长时的从细胞外进入的钙离子

流。这就是钙库操纵性钙离子内流(Store-operated calcium entry ，SOCE)[6]。

随着科技发展和20年来的深入研究发现了SOCE的主要组分：内质网钙离子感受

器-STIM1[7，8]和受细胞内钙库调节的细胞质Ca2+通道-Orai1[9，10]。SOCE

的激活需要内质网蛋白STIM1以及质膜上的钙离子释放激活的钙通道(CRAC)

Orai1相偶联。STIM1的SOAR结构域与Orai1的C端和N端相偶联，从而激活

CRAC通道。基质相互作用分子基因(STIM1，也称为GOK)位于人类染色体区域

11p15.5[11]，由跨越基因RRM1和NUP98之间大约250kb的区域的12个外显

子组成[12]。STIM1的N端朝向内质网腔，含有钙离子感受装置：EF-hand结构

域和SAM结构域，EF-hand结构域是钙离子结合位点，C端游离于胞浆中，有两

个螺旋结构(coiledcoil)CC2、CC3及一个脯氨酸富集结构域。

2 STIM1基因与肿瘤的关系

随着研究的深入，我们发现STIM1与肿瘤发生发展密切相关，关于STIM1与肿

瘤的最早的报道指出，在横纹肌肉瘤细胞系和横纹肌样瘤细胞系中发现 STIM1低

表达或者不表达，高表达STIM1 起到抑制肿瘤生长的作用[13，14]。有研究者

[15]发现，STIM1与缺氧肝癌细胞高表达缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)相关，使用缺

氧诱导因子抑制剂YC-1或下调HIF-1a表达后发现STIM1表达显著减少，并抑制

缺氧肝癌发生。在人胶质母细胞瘤细胞系U251[16]和宫颈癌细胞[17]中敲减

STIM1基因发现肿瘤细胞增殖能力明显被抑制，U251细胞系细胞周期阻滞在

G0/G1期，其可能机制与上调p21及下调G1期相关周期蛋白CyclinDl、CDK4

表达，阻断DNA合成有关。宫颈癌细胞周期被阻滞在S期和G2/M期；Cdc25C

蛋白表达下降，两者p21蛋白表达均增加，裸鼠成瘤后瘤体重量显著减轻，肿瘤

细胞生长被抑制。在胰腺癌 SW1990 细胞中[18]，利用SiRNA 慢病毒载体下调

STIM1表达，抑制SW1990细胞增殖，使细胞周期阻滞于 G2/M 期，干扰有丝

分裂，诱导细胞凋亡。Zhang等[19]研究发现STIM1促进结直肠癌转移并且与结

直肠癌的不良预后相关。STIM1在胃癌组织中的表达水平高于正常胃组织，

STIM1敲低不改变增殖或凋亡，但促进细胞粘附并抑制胃癌细胞中的迁移和侵入。

另外，STIM1敲低不会改变丝裂原活化蛋白激酶(MEK)或细胞外信号调节激酶

(ERK)的表达或磷酸化，暗示STIM1通过独立于MEK / ERK途径的途径影响胃癌

细胞迁移[20]。在黑色素瘤细胞系A2058、G361细胞中通过RNA干扰技术研究

发现 STIM1在黑色素瘤组织中异常高表达，并与黑色素瘤细胞异常增殖密切相关，

提示STIM1可能与黑色素瘤的发生相关。

3 STIM1与头颈部肿瘤的关系

武帅等[21，22]在下咽癌细胞中STIM1沉默后抑制肿瘤生长，促进细胞周期阻滞

和细胞凋亡。利用RNA干扰技术成功敲除了人下咽癌FaDu细胞系中的STIM1，

肿瘤接种于裸鼠皮下，发现沉默STIM1基因组较对照组裸鼠瘤体的生长和活性明

显被抑制。用病毒转染的方法将带有STIM1-YFP荧光探针的腺病毒载体转入

SW579细胞，发现STIM1在SW579细胞内外钙离子浓度改变时表达并有活性，

并可通过Ca2+通道调节SW579细胞。卞雪艳等[23]选择具有较高表达STIM1

水平的TSCCA(口腔癌细胞株)、Hep2(喉癌细胞株)和STIM1低表的Tb3.1(口腔

癌细胞株)3种HNSCC细胞系进行体外实验研究。下调STIM1表达水平在

TSCCA和Hep2细胞株将阻滞G0/G1期细胞，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖。

相比之下，Tb3.1中上调的STIM1表达抑制细胞凋亡并促进细胞增殖。由毒胡萝

卜素(TG)诱导，当STIM1表达下调时，内质网应激被扩增，但随着STIM1表达

上调而减弱。此外，TSCCA细胞异种移植模型证实STIM1可以在体内促进

HNSCC肿瘤生长。冶娟等[24]在人喉癌Hep-2细胞RNA慢病毒干扰STIM1表

达，显著抑制人喉癌Hep-2细胞增殖，促进喉癌细胞凋亡，此外STIM1干扰还

使喉癌体外侵袭、迁移的Hep-2癌细胞数目明显减少，抑制喉癌细胞的体外侵袭

迁移性能。

4 总结与展望

目前对STIM/SOCE通路与肿瘤的研究日益增多，对其结构及肿瘤中的研究取得了

较大的进展，已发现在前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、头颈部鳞癌等恶

性肿瘤的发生发展中起到了重要作用，由于肿瘤发生、发展的复杂性和STIM1基

因作用机制的多样性，目前STIM1在头颈部肿瘤中的研究甚少，尤其肿瘤转移、

预后等方面仍缺乏足够深入的认识；相信，随着研究的深入，STIM1将会成为诊

断肿瘤早期发生和恶性转移的指标蛋白。

[参 考 文 献]

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