2024年3月29日发(作者：华为s7pro参数)

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·６９９·

．国夕卜报道．

中性粒细胞激活和脱颗粒在慢性气道疾病中的作用

ＲｉｃｈａｒｄＬｏｈＬｉ

Ｃｈｅｒ安晓静洪群英

许多慢性气道疾病足以中性粒细胞参与为主的。这些疾

病包括慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ

ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ

ｐｕｌｍｏｎａｒｙ

ｄｉｓｅａｓｅ。ｃ（）ＰＤ），支气管哮喘（简称哮喘）的一些亚型。像激素

抵抗性哮喘和致死性哮喘。支气管扩张，囊性纤维化。闭塞性

细支气管炎。在ＣＯＰＤ中，气道中中性粒细胞的数量与

ＣＯＰＤ的严重程度和肺功能的降低相关Ｄ－ｚ３。虽然最近一项

配对ｍｅｔａ分析提示结果通常如此¨］，但是似乎各研究组别

患者间存在很大的异质性。这些结果表明中性粒细胞参与

了ＣＯＰＤ的发病，但具体的作用机制是不同的。本篇综述就

中性粒细胞的生物学特别是其激活在Ｃ（）ＰＤ中的致病机制

展开讨论。

１

中性粒细胞的产生和生理转归

血液循环中的中性粒细胞的半衰期仅为６～８ｈ，以外周

血中性粒细胞平均计数为（２．５～７．５）×１０９／Ｌ计算。这就需

要骨髓每天至少向血液释放（５～１０）×１０“中性粒细胞。它

们由共同的祖细胞如巨噬细胞分化而来。当通过对它们转

录谱的分析发现其拥有相当复杂的中性粒细胞转录组，它们

起源于多种的转录因子，蛋白质和受体表达…。与血小板和

红细胞不同。中性粒细胞随机地从骨髓、肝和脾中清除出血

循环，而与年龄无关。

２中性粒细胞的迁移

中性粒细胞“感知”吞噬诱饵的能力惊人，能在极细微的

趋化梯度下迁移。在Ｃ（）ｌ，Ｄ患者气道中的中性粒细胞主要

由白三烯Ｂ．（ＬＴＢｌ）／高亲和力的ＬＴＢ４受体系统和白介素８

（ＩＬ－８）／趋化因子受体ＣＸＣＲｌ和ＣＸＣＲ２系统来趋化。

Ｗｏｏｌｈｏｕｓｅ和他的同事通过比较ＣＯＰＤ患者中是否有口Ｉ抗

胰蛋白酶缺陷发现．有ａ。抗胰蛋白酶缺陷患者痰中含大量的

ＬＴＢ４和ＩＬ－８［６１。和ＩＩ。一８相比，Ｉ。Ｔ＆对所有的中性粒细胞

都有显著的趋化作用。但Ｍａｎｅｅｃｈｏｔｅｓｕｗａｎ和他的同事发

现，哮喘患者快速撤掉吸入的激素会使哮喘加剧．病情加重

前患者痰中的中性粒细胞和ＩＬ一８的浓度增加ｉ６Ｊ，这和以前的

报道不同，当吸入的类固醇类药物量逐渐减少时，痰中嗜酸

粒细胞数目增加。

３中性粒细胞的激活和消退

触发中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发的过程分两个时相，

包括最初的“启动”以及紧随其后的“激活”。中性粒细胞在

最初接触诸如外源性表面活性物，活化的内皮细胞或者脂多

ＤＯＩｌ

１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２００９．０１

１．０１６

作者单位；马来西亚Ｐｃｎａｎｇ医学院内科（Ｒｉｃｈａｒｄ

Ｉ．ｏｈ

Ｌｉ

Ｃｈｅｒ），

２０００３２上海。复旦大学附属中山医院呼吸科（安晓静、洪群英）

万方数据

糖等刺激后，在大多数促分泌剂的作用下，仅发生脱颗粒。

“启动”过程在血循环内发生。使中性粒细胞滞留在肺微血管

内。在诸如感染等次级刺激的作用下。它们被活化。随后被募

集进入组织内。如果没有受到进一步刺激，这些中性粒细胞

又恢复到“去启动”状态，并返回循环池中呈静止状态。这就

可以解释在某些状态下有大量的中性粒细胞在肺内积聚，但

未引起明显的肺损伤。虽然这种假设需更进一步的证实，但

我们在健康受试者身上发现，单次给予低剂量细菌脂多糖所

诱发的中性粒细胞性炎症是短暂的，主要表现为细胞的动

员，其分泌脱颗粒性介质的作用并未加强【７Ｊ。

中性粒细胞为体内专职的吞噬细胞，在被激活后。通过

脱颗粒过程释放细胞毒性和调节性介质。中性粒细胞拥有

大景的颗粒，这些颗粒中有大多数黏附分子、受体和诸如溶

菌酶和蛋白酶这类天然抗菌剂的前体物质。这些颗粒对胞

内的Ｃａ”浓度的敏感性不同，从而使脱颗粒呈分级模式进

行…。吞噬作用依赖于多成分的ＮＡＤＰＨ氧化酶的激活，以

产生超氧阴离子和杀菌物质。既往认为在这个过程中释放

出的氧自由剂对摄入的病原体有直接的毒性作用，但现在发

现它的更主要作用在于间接调节吞噬小体内的环境，使之更

适于中性蛋白酶消化小泡内容物凹］。

当激活的中性粒细胞出现凋亡，即程序性死亡，中性粒

细胞性炎症开始消退。凋亡的中性粒细胞被活化的巨噬细

胞识别并吞噬。吞噬过程的一种机制是凋亡细胞表面的氧

化型磷酸化酰丝胺酸和巨噬细胞表面的Ｂ型清道夫受体

ＣＤ３６相互作用‘”］。这种吞噬是安全有效清除有可能危害机

体的中性粒细胞的基本过程。它标志着炎症开始消退。

４中性粒细胞对气道和肺的损害

目前已有足够的提示中性粒细胞数的增加、活化作用的

增强和颗粒内标志性物质的释放是ＣＯＰＤ可能的致病机

制…］。中性粒细胞产生的介质中，中性粒细胞弹性蛋白酶

（ＮＥ）被认为是最有可能的致病物质。ＮＥ作用底物广泛。它

可以降解多种结构和调节蛋白，像弹力蛋白。纤维连接蛋白，

胶原，ａ，抗胰蛋白酶和基质金属蛋白酶的组织抑制因子等。

但气道损伤和这些介质之间的因果关系有待进一步认证。

例如Ｆｕｊｉｍｏｔｏ和他的同事发现Ｃ（）ＰＤ的恶化与气道炎症分

子的增加有关。这些炎症分子不仅由中性粒细胞介导，嗜酸

粒细胞和肥大细胞也参与其中［１“。而在急性肺损伤（ＡＩ，Ｉ）

和急性呼吸窘迫综合征中．ＮＥ和肺损伤之间有清楚的因果

关系，与ＣＯＰＤ不同。Ｋｏｄａｍａ和他的同事发现肺损伤越严

重的患者其血浆中的ＮＥ水平也越高，提示血浆中的ＮＥ可

被用来预测ＡＬＩ的演变［１“。

细胞生物学研究发现ＮＥ主要贮存在嗜苯胺蓝颗粒中，

·７００·

属于不易通过胞吐作用释放的初级囊泡，形成于中性粒细胞

成熟的晚期（像明胶酶和分泌颗粒）［１“。这就解释了为什么

激活的中性粒细胞只释放一小部分的ＮＥ（～２％）。因此，

ＮＥ真正释放来自中性粒细胞的死亡，而不是脱颗粒。对

ＡＬＩ的研究似乎也支持这种观点。Ｎａｙｌｏｒ和他的同事最近

设计了一个非常巧妙的实验。把中性粒细胞和从临床分离出

的无被膜流感嗜血杆菌一起在体外孵育，并不能杀死这些病

原菌，但中性粒细胞坏死时释放的大量的像弹性酶这样的组

织毒素却可以杀灭这些细菌［１“。因流感嗜血杆菌在慢性肺

病患者中是常见感染细菌，这一结果和ＣＯＰＤ关系密切。

中性粒细胞的存活时间延长进而使炎症过程延长被认

为是引起肺损伤机制的另一种假说。几项研究的一些结果

证明了这种情况发生的可能性。Ｗａｌｍｓｌｅｙ和他的同事发现

低氧可以抑制由ＨＩＦ－１口－依赖的核因子出活性介导的中性

粒细胞的凋亡［１“。这种低氧情况可出现在脓胸以及ＣＯＰＤ

患者气肿腔隙。通过抑制其凋亡。中性粒细胞功能期被延

长，期间仍具吞噬和细胞毒活性。Ｐａｎｇ和他的同事发现支气

管扩张患者痰液中的中性粒细胞可持续性分泌大量的ＩＬ－８

和ＩＬ－Ｉ卢，导致其在气管腔内的募集和活化被自身持续性激

活。而不依赖于炎症反应的起始刺激，在这种情况下也可导

致中性粒细胞的存活延长，持续的活化引起肺损伤［１”。最

近，Ｋｉｒｋｈａｍ和他的同事发现人巨噬细胞在羰基或香烟作用

下可能通过氧化剂改变基质蛋白或分裂巨噬细胞消除受体，

从而改变细胞外基质蛋白。显著下稠其吞噬凋亡中性粒细胞

的能力［１“。此结果进一步支持吸烟和ＣＯＰＤ病程演进密切

相关的观点。

另外的观点认为除先天免疫外，中性粒细胞也以其他方

式参与炎症。中性粒细胞可产生ＣＸＣＬｌ０／ｙ干扰素一诱导的

蛋白－１０，这种蛋白作为重要的炎症趋化因子可活化自然杀伤

细胞和Ｔｈｌ细胞［Ｉ“，从而使这些细胞能够消化并向树突细

胞提呈抗原片段。事实上，一项研究发现成熟的中性粒细胞

可以“转分化”成巨噬细胞样细胞，能够在炎症部位参与消退

和修复［２…。这些发现提示中性粒细胞在调节先天免疫和获

得性免疫方面发挥着重要的作用。在健康受试者中，用加大

剂量的吸入细菌内毒素进行激发后。循环血流中ＣＤ４＋和

ＣＤ８＋细胞的比例发生了改变，提示优先募集分泌７干扰素

的Ｔ细胞可进入组织并且有发现在接下来的一周多的时间

内，它们仍将出现在血流中［２“。随后的研究表明，在健康受

试者再次吸入内毒素进行再激发４周后，其气道内的中性粒

细胞减少，提示中性粒细胞与先天免疫反应之后的获得性免

疫相关雎“。

尽管中性粒细胞在ＣＯＰＤ发病中的作用尚有待进一步

证实，最近有发现ＣＤ８＋Ｔ细胞也参与了ＣＯＰＤ的发病．为

这两种免疫细胞在ＣＯＰＤ中的关系提供了可信的假说［。“。

５结论

中性粒细胞功能显然是多样而复杂的，它在连接先天性

免疫和获得性免疫方面发挥着重要的作用。在慢性气道疾

病，特别是在ＣＯＰＤ中的致病作用与它所具有的持续。活化

和消退”的特性有关。Ｃｕｒｔｉｓ和他的同事在此基础上提出了

万方数据

Ｇｏｌｄｉｌｏｅｋｓ假说，并把它延伸到别的先天性免疫和获得性免

疫系统相关的细胞［２“。这种假说宣称，当获得性免疫反应存

在任何一种异常时肺部炎症即会过度和（或）时间延长，这种

异常包括当需要控制某种感染时获得性免疫无效或通过先

天免疫调节作用使肺部炎症过度或时间延长。针对中性粒

细胞的理想的治疗策略应是不损害其免疫防御作用的情况

下避免其潜在的破坏作用。这是一种精细的平衡，只有不断

了解中性粒细胞的细胞生物学功能，才能在不久的将来实现

这个想法。

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ｏｆ

Ｇ，Ｒａｈｍａｎ

ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ｂｙ

ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ

ａｐｏｐｔｏｔｉｃ

ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ

ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ

（收稿日期：２００９—０３—３０）

简讯．

《临床合理用药杂志》征稿启事

《临床合理用药杂志》是由国家新闻出版总署批准新创办的（于２００８年９月创刊）综合性医药卫生类学

术期刊，本刊由河北省科技协会主管、主办。中国标准连续出版物号：ＩＳＳＮ

１６７４—３２９６，ＣＮ

１３—１３８９／Ｒ；国内

邮发代号：１８—１１５。每期定价１０元，全年１２期，全国各地邮局均可订阅。也可向编辑部邮购，免收邮费。．

本刊主要栏目：专家笔谈、论著、药物研究、临床用药、临床报道、药品检验、药物质量控制、药物不良反

应、药物滥（乱）用分析、临床经验、临床护理、讲座综述等。

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