2023年12月9日发(作者：红米手机怎么抢购流程)

第３３卷　韦庆宁，李小凤，史柳芝，等．茵陈多糖的提取及含量测定　◇综述与介评◇　Ｓ１ｃ２５ａ１５基因与机体代谢的研究进展　蓝　茜，吕社民，李冬民　（西安交通大学医学院遗传与分子生物学系，陕西西安　７１００６１）　摘要：线粒体运载家族成员Ｓｉｃ２５ａ１５承担着向线粒体内转运鸟氨酸的重要任务，直接调控尿素循环。Ｓ１ｃ２５ａ１５基因　的异常表达与ＨＨＨ综合征直接相关，并严重影响线粒体代谢、肝脏代谢、能量代谢等。本文主要探讨Ｓｌｃ２５ａ１５基因　表达缺陷对机体代谢的影响。　关键词：线粒体运载家族；Ｓｉｃ２５ａ１５；ＨＨＨ综合征；能量代谢　中图分类号：Ｒ１８１．３　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１—８８８３（２０１２）０３—０２０９—０４　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓ１ｃ２５ａ１５　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ＬＡＮ　Ｘｉ，ＬＵ　Ｓｈｅ—ｍｉｎ，ＬＩ　Ｄｏｎｇ—ｍｉｎ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｘｉ’ａｎ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ　Ｓｈａａｎｘｉ　７１００６１，Ｃｈｉｎａ）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｆａｍｉｌｙ（ＭＣＦ）ｉｓ　ｍｕｃｈ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ．Ｓｌｃ２５ａｌ５，ａ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ＭＣＦ，ｔｒａｎｓｐｏｒｔｓ　ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｉｎｔｏ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｕｒｅａ　ｃｙｃｌｅ．Ｉｔ　ｉｓ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｔｈａｔ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｉｃ２５ａ１５　ｉｓ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ－－ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ－・ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＨＨ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ），ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｌｃ２５ａｌ５　ｃａｎ　ａｆｆｅｃｔ　ｍｉｔＯｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｌｉｖｅｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，　ｅｎｅｒｇｙ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ＳＯ　ｏｎ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓ１ｃ２５ａｌ５　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．　ＫＥＹ　ＷｏＲＤＳ：ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｃａｒｒｉｅｒ－ｆａｍｉｌｙ；Ｓｌｃ２５ａ１５；ＨＨＨ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｅｎｅｒｇｙ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　机体代谢紊乱的促成因素复杂多样。Ｓｌｃ２５ａ１５　（ｓｏｌｕｔｅ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｆａｍｍｉｌｙ　２５　ｍｅｍｂｅｒ　１５）是线粒体运　载家族成员之一，其编码的蛋白质产物承担着由胞质　的作用却不容小觑。该基因功能的进一步阐明将为　多种代谢性疾病的分子机制研究提供重要依据和　线索。　１　Ｓ１ｃ２５ａ１５基因概述　向线粒体内转运鸟氨酸的重要任务。该转运过程的　破坏将导致线粒体代谢异常、尿素循环异常、机体代　谢异常及多种机体代谢紊乱。此外，Ｓｌｃ２５ａ１５基因的　异常表达被认为是导致高鸟氨酸血症一高氨血症一高　瓜氨酸尿综合征的重要遗传因素。目前，对于　Ｓｉｃ２５ａ１５基因的研究并不深入，而其对机体代谢所起　Ｓｉｃ２５ａ１５是线粒体运载家族成员，又称ＯＲＮＴ１　（ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１）。最初，研究者根据　ＡＲＧ１３（粗糙链孢霉的线粒体转运蛋白基因）和　ＡＲＧ１１（酿酒酵母的线粒体转运蛋白基因）寻找人及　小鼠基因组上的同源ＥＳＴｓ序列，经过生物信息学分　析获得了Ｓｌｃ２５ａ１５基因全长序列并将其定位于人基　ＤｏＩ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００１。８８８３．２０１２．０３．０２０　收稿日期：２０１２－０５一ｌ１　修回日期：２０１２—０６—２３　基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０４００２４９）；陕西省自然科　学基金资助项目（Ｎｏ．２０１０Ｋ１６－０４）；２００９年西安交通大学　校基金资助项目（Ｎｏ．￣ｊ２００９０７９）；２０１０年中央高校基本科　研业务费专项基金资助项目（Ｎｏ．ｘｊｉ２０１０００３１）．　通信作者：李冬民．副教授，硕士生导师．　Ｅ—ｍａｉ１：ｌｉｄｏｎｇｍ＠ｍａｉｌ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．Ｃｒｌ　作者简介：蓝茜（１９８７一），女（汉族），在读博士．研究方向：代谢综合征易　感基因的研究．Ｅ—ｍａｉｌ：Ｌａｎｘｉ・１１８＠ｓｔｕ．ｘｊｔＵ．ｅｄｕ．ｃｎ　因组第１３号染色体上（１３ｑ１４）（ＮＧ一０１２２４８．１，ＮＭ一　０１４２５２．３）＿】］。该基因全长３０　０５０　ｂｐ，包含７个外显　子。Ｓｌｅ２５ａｌ５基因序列保守性如图１所示（ＵＣＳＣ网　址：ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｍｅ．ＵＣＳＣ．ｅｄｕ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ１）。研究报　道，该基因在肝脏当中表达水平最高，其次为胰腺和　肾脏，而在其他组织当中表达量很少Ｌ１　］。　ｈｔｔｐ：／／ｇｗｙｘ－ｙｘ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｎｅｔ．ｃｎ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｄｇｅｏｇｒａｐｈｙ＠ｍａｉｌ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　国外医学医学地理分册　第３３卷　Ｓｌｃ２５ａｌ５的ｍＲＮＡ序列长度为４　０３８　ｂｐ，其翻　译所得的蛋白质产物由３０１个氨基酸组成。　及精氨酸跨过线粒体内膜进入线粒体内［３３。在　Ｓｌｃ２５ａｌ５的转运下，鸟氨酸经过鸟氨酸转氨甲酰酶　和鸟氨酸氨基转移酶的催化生成瓜氨酸、谷氨酸及　Ｓｌｃ２５ａｌ５在不同种属间具有高度一致性，人与小鼠　是９５　，人与大鼠是８４　９，６，而小鼠与大鼠是８８％。　体外研究发现，Ｓｌｃ２５ａｌ５可以使鸟氨酸、赖氨酸以　Ｃ　脯氨酸。由此可见，Ｓｌｃ２５ａ１５介导的鸟氨酸转运过　程是尿素循环的关键步骤，起着决定性作用（图２）。　１Ｏｋｂ　Ｈｕｍａｌｌ　ｍＲＮＡｓ　Ｉ　Ｒｈｅｓｕｓｌ　Ｍｕｉｔ　ｉｚＡｌｉｇｎｍｅｎｔｓ　ｏｆ８　ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ　溢　图１人Ｓ１ｃ２５ａ１５基因序列在ＵＣＳＣ基因库中的同源比对结某　嘧啶合成的刺激　乳清酸、尿嘧啶　图２线粒体尿素循环示意图　２　Ｓ１ｃ２５ａ１５基因与ＨＨＨ综合征　区段的碱基少量缺失Ｌ】］。继而，有研究人员将８个不　相关的意大利ＨＨＨ综合征患者作为Ｓｌｃ２５ａ１５基因　突变的研究对象，发现了７种新的突变类型（Ｑ８９Ｘ、　Ｇ２７Ｒ、Ｇ１９ＯＤ、Ｒ２７５Ｑ、Ｃ．８６１ｉｎｓＧ、Ｃ．１６４ｉｎｓＡ、ＩＶＳ５　＋１Ｇ—　Ａ）　引。　高鸟氨酸血症一高氨血症一高瓜氨酸尿综合征　（ＨＨＨ综合征）是常染色体隐性遗传病，主要临床表　现包括高蛋白食物耐受、呕吐及神经方面异常等，例　如嗜睡、昏迷、癫痫、渐进性强直性下肢轻瘫以精神发　育迟缓。Ｓｌｃ２５ａｌ５的基因突变被认为是导致高鸟氨　酸血症一高氨血症一高瓜氨酸尿综合征（ｈｙｐｅｒｏｒｎｉ—　ｔｈｉｎｅｍｉａ——ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ－ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎ—－　Ａｌｅｓｓａｎｄｒａ等人研究了１６个ＨＨＨ综合征患　者，发现了１１种的Ｓｌｃ２５ａ１５基因突变类型。经过对　其中４种新错意突变型基因及２种之前报道过的错　义突变型基因编码产物进行鉴定发现，这些突变蛋白　ｄｒｏｍｅ，ＨＨＨ）的重要遗传因素　］。　１９９９年的一篇研究报道称，在１１名ＨＨＨ先证　转运氨基酸的能力显著下降　］。在１３个ＨＨＨ综合　征发病家族中（共有１６位先证患者）发现了１３种　Ｓｌｃ２５ａ１５的基因突变型，其中３种突变型是致病的　（ｐ．Ｋ２４５Ｘ、ｃ．５６１１Ｇ４Ｔ、Ｐ．Ｓ１７５ｆｓＸ１９２、Ｃ．６２１＋５７８　一者体内检测到３个Ｓｌｃ２５ａ１５基因突变位点：①Ｆ１８８　△，编码的蛋白质产物不稳定，这种突变形式普遍存　在于法裔加拿大人群中；②Ｅ１８０Ｋ，编码的蛋白质产　？？ｄｅｌ／＋５７８ｉｎｓＡＡ），可以导致翻译中止或移码突　变。另有一种微重排突变型（Ｃ．２０８—２０９ｄｅｌＧＣ／ｉｎ—　物定位于线粒体内膜，却不具有转运活性；③１３ａ１４　ｈｔｔｐ：／／ｇｗｙｘ—ｙｘ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｎｅｔ．ＣＤ；Ｅ－ｍａｉ］ｒ：ｍｅｄｇｅｏｇｒａｐｈｙ＠ｍａｉｌ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ＣＹＩ　第３３卷　蓝茜，吕社民，李冬民．Ｓｌｃ２５ａ１５基因与机体代谢的研究进展　ｓＴＴ）会改变Ｓｌｃ２５ａｌ５基因剪接方式。其次，有６种　化指标异常等Ｌ６］。　错义突变型（ｐ．Ｍ３７Ｒ、Ｐ．Ｌ７１Ｑ、ｐ．Ｆ１８８Ｌ、Ｐ．Ｇ２１６Ｓ、　３．２能量代谢　大脑对于氨非常敏感，由于缺乏氨　Ｐ．Ｔ２７２Ｉ、Ｐ．Ｌ２８３Ｆ），会改变￥１ｃ２５ａ１５蛋白的保守氨　甲酰磷酸合酶１和鸟氨酸转氨甲酰酶，大脑不能将氨　基酸残基，并且这些突变类型在该研究中的所有　转化为尿素。因此，脑部的氨在谷氨酰胺合成酶的催　ＨＨＨ综合征发病家族中存在共分离现象。此外，还　化下生成谷氨酰胺［】　。　有４种基因突变类型被认为是ＨＨＨ综合征的诱发　有研究揭示了鸟氨酸、高瓜氨酸在大脑细胞能量　因素。上述研究的患者中，Ｓｌｃ２５ａ１５基因突变类型与　代谢方面的重要调控作用，作用方面主要包括糖酵　临床表征没有直接相关性［６］。　解、三羧酸循环、呼吸链复合体工一Ⅳ、肌酸激酶以及　Ｃａｍａｃｈｏ等人研究了来自２个相关家族中的５　Ｎａ　、Ｋ＋＿ＡＴＰａｓｅ等。研究者证实，鸟氨酸及高瓜氨　个墨西哥患者，发现他们都是Ｓｌｃ２５ａ１５一Ｔ３２Ｒ纯合　酸可以显著减少由葡萄糖分解生成的ＣＯ　含量，即其　型，这使得正常型Ｓｌｃ２５ａ１５的保守苏氨酸中朝向线　破坏了有氧酵解过程，可能的原因是这两种氨基酸会　粒体基质的第一个亲水环发生改变ｌ＿７］。瞬时高调　引起某些糖酵解关键酶的失活或三羧酸循环／，Ｓｚ吸链　Ｔ３２Ｓ突变型Ｓｌｃ２５ａｌ５可以补偿Ｓｌｃ２５ａｌ５一Ｔ３２Ｒ所　的破坏［１　。上述研究中三羧酸循环的紊乱主要是由　带来的代谢缺陷，鸟氨酸转运活性可以基本恢复到正　于鸟氨酸和高瓜氨酸抑制了ａ一酮戊二酸脱氢酶及顺　常型Ｓｌｃ２５ａ１５的水平。丝氨酸同苏氨酸都可以作为　乌头酸酶的功能发挥。此外，高瓜氨酸可引起线粒体　可磷酸化残基，由此提示我们磷酸化过程在Ｓｌｃ２５ａ１５　肌酸激酶活性的减弱，提示高瓜氨酸破坏了脑细胞能　发挥功能方面起着非常重要的作用ｌ＿８］。另有研究者　量转换及传递过程¨１　。进一步研究表明，较鸟氨酸　发现，Ｓｌｃ２５ａｌ５基因的突变型ｇ．８２３ＣＯＴ会引起　而言，高瓜氨酸可在较低浓度时（０．１～０．５　ｒｅｔｏｏ１）显　Ｓｌｃ２５ａ１５第６跨膜区的２７５位精氨酸发生Ｒ２７５Ｘ突　著影响能量的生成，具体表现为明显降低线粒体肌酸　变；同时发现有ＨＨＨ综合征患者存在Ｒ２７５Ｑ的突　激酶的活性。高浓度的鸟氨酸和高瓜氨酸可能会出　变『５］。因此推测，线粒体转运蛋白Ｓｌｃ２５ａ１５的第６　现在应急条件下，如代谢失代偿的发作（以强烈的异　跨膜区对于Ｓｌｃ２５ａｌ５蛋白功能的发挥非常重要，　化作用及蛋白水解作用为特征，该过程的发生会导致　Ｒ２７５Ｘ的突变类型是致病的ｒ５］。此外，Ｇ１１３Ｃ和　代谢产物积累的骤然增多）口］。　Ｍ２７３Ｋ的突变型Ｓｌｃ２５ａｌ５也已有报道，而该种突变　３．３肝脏功能紊乱Ｓｌｃ２５ａｌ５的表达缺陷也会引起　类型与急性肝炎样表征相关联，早发现早治疗会对患　机体肝脏的代谢紊乱及异常。Ｍｈａｎｎｉ等人在２名被　者有着至关重要的意义ｌ＿９］。　诊断为Ｓｌｃ２５ａｌ５基因的Ｆ１８８△纯合突变子患者体内　ＨＨＨ综合征的治疗措施包括限制蛋白摄入量、　发现了急性肝衰竭的症状；此外，有轻度的肝脏功能　瓜氨酸或Ｌ＿精氨酸的补充和高血氨症的治疗［ｇ　。　紊乱症状可见报道，有时也发现轻度凝血紊乱及凝血　同为线粒体转运体家族的Ｓｌｃ２５ａ２（ＯＲＮＴ２），位于人　因子Ⅶ和Ｘ的含量下降口］。Ｓｈｉｈ等人所报道的　第５号染色体上。其翻译产物ＳＬｃ２５ａ２与Ｓｌｃ２５ａｌ５　ＨＨＨ综合征患者伴随有天冬氨酸转移酶水平的轻　的相似性达到８８　，锚定于线粒体，表达部位有肝　度升高，但并未表现出肝肿大及凝血异常口　。Ｓｍｉｔｈ　脏、胰腺、肾脏以及成纤维细胞。在体外培养的　等人报道的ＨＨＨ患者伴随有轻度的部分凝血致活　ＨＨＨ综合征患者成纤维细胞当中过表达Ｓｌｃ２５ａ２　酶时间及正常凝血酶原时间延长、一些凝血因子的缺　基因时，可以使鸟氨酸代谢缺陷得到一定的缓解口　。　乏及轻度的肝脏功能异常　。以上所有的相关报道　３　Ｓ１ｃ２５ａ１５基因表达缺陷与代谢紊乱　中，ＨＨＨ综合征患者所表现出的都是轻度肝脏代谢　紊乱，但也有研究发现急性肝炎样表现　］。关于　３．１　鸟氨酸、氨、同型瓜氨酸代谢紊乱鸟氨酸进入　Ｓｉｃ２５ａ１５表达异常导致肝损伤的机制目前还不清楚，　线粒体过程的受阻会直接导致线粒体内的鸟氨酸含　可能与广泛肝坏死有关。此外，有研究者推测，线粒　量减少、细胞质的鸟氨酸量急剧增多，从而引起尿素　体功能的异常会加剧肝脏细胞损伤，并阻碍凝血因子　生成障碍、高血氨及同型瓜氨酸尿症　］，即高鸟氨酸　的合成过程，最终导致炎症和凝血障碍　血症一高氨血症一高瓜氨酸尿综合征（ＨＨＨ综合征）。　复发性高血氨症常会引起间断性精神紊乱、嗜睡或昏　４　总　结　迷症状Ｌ１　。其发病年龄非常广泛，从婴幼儿到成　线粒体转运蛋白家族发现已久，该家族在线粒体　人均有报道　。引。中枢神经系统损伤被认为是次　功能发挥上起到了重要的枢纽作用，但对于其作用机　于间歇式高血氨症的又一临床表现，此外还有其他生　制研究并不深入。其家族成员Ｓｌｃ２５ａｌ５基因所编码　ｈｔｔｐ：／／ｇｗｙｘ－ｙｘ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｎｅｔ．ｃｎ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｄｇｅｏｇｒａｐｈｙ＠ｍａｉｌ．ｘｊ　ｔｕ．ｅｄｕ．ｃａ　・　２１２　・　国外医学医学地理分册　第３３卷　的鸟氨酸转运蛋白锚定于线粒体内膜上，对于尿素循　环及机体内环境稳态的调节意义重大。高鸟氨酸血　症一高氨血症一高瓜氨酸尿综合征（ＨＨＨ综合征）是常　染色体隐性遗传病，患者表现出高蛋白事物耐受、机　［８］Ｔｏｏｍｉｋ　Ｒ，Ｅｋ　Ｐ．Ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｓｕｂ－　ｓｔｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ　ａｓｓａｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ，１９９７，３２２　（２）：４５５－４６０．　［９］Ｆｅｃａｒｏｔｔａ　Ｓ，Ｐａｒｅｎｔｉ　Ｇ，Ｖａｊｒｏ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．ＨＨＨ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ｈｙ－　ｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎａｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎａｅｍｉａ，ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ），　体代谢、肝脏功能异常、嗜睡等。多年来研究发现，　Ｓｉｃ２５ａ１５的多种基因突变类型与ＨＨＨ综合征的发　生发展有着密不可分的联系。此外，２００９年一篇文　ｗｉｔｈ　ｆｕｌｍｉｎａｎｔ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ－ｌｉｋｅ　ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｈｅｒｉｔ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓ，２００６，２９（１）：１８６－１８９．　［１ｏ］Ｍｈａｎｎｉ　ＡＡ，Ｃｈａｎ　Ａ，Ｃｏｌｌｉｓｏｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ—　ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＨＨ）ｐｒｅｓｅｎ—　献报道了鸟氨酸及高瓜氨酸与能量代谢的相关性。　这一研究发现将为线粒体代谢及机体代谢的研究提　供重要线索，如代谢综合征等复杂性疾病的发生发展　及治疗手段。关于Ｓｌｃ２５ａ１５的研究，目前只停留在　现象阐述阶段，其在机体环境调控方面的重要途径尚　未见报道。可以预见，将会有更多的研究致力于线粒　体转运蛋白家族的功能揭示。　参考文献：　Ｅｌ１　Ｃａｍａｃｈｏ　ＪＡ，Ｏｂｉｅ　Ｃ，Ｂｉｅｒｙ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎａｅｍｉａ－ｈｙ—　ｐｅｒａｍｍｏｎａｅｍｉａ－ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｓ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｍｕｔａ－　ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａ　ｇｅｎｅ　ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ａ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ｒｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｆｕｌｍｉｎａｎｔ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｇａｓｔｒｏ－　ｅｎｔｅｒｏｌ　Ｎｕｔｒ，２００８，４６（３）：３１２－３１５．　［１１］Ｃａｍａｃｈｏ　ＪＡ，Ｒｉｏｓｅｃｏ－Ｃａｍａｃｈｏ　Ｎ，Ａｎｄｒａｄｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ＯＲＮＴ２：ａ　ｓｅｃｏｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ｔｈａｔ　ｃａｎ　ｒｅｓｃｕｅ　ａ　ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ　ＯＲＮＴ１　ｉｎ　ｐａ—　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ－ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ—ｈｏｍｏｃ－　ｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａ　ｕｒｅａ　ｃｙｃｌｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ　Ｍｅｔａｂ，２００３，７９（４）：２５７－２７Ｉ．　［１２１　Ｒｏｄｅｓ　Ｍ，Ｒｉｂｅｓ　Ａ，Ｐｉｎｅｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｅｗ　ｆａｍｉｌｙ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎａｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎａｅｍｉａ　ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｈｅｒｉｔ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓ，１９８７，１０（１）：　７３．８１．　［１３３　Ｓａｌｖｉ　Ｓ，Ｓａｎｔｏｒｅｌｌｉ　ＦＭ，Ｂｅｒｔｉｎｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ－ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ－ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎ－　ＥＪ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，１９９９，２２（２）：１５Ｉ－１５８．　［２］Ｂｅｇｕｍ　Ｌ，Ｊａｌｉｌ　ＭＡ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｒｅｅ　ｍｉｔＯｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｓｏｌｕｔｅ　ｃａｒｒｉｅｒｓ，ｃｉｔｒｉｎ，ａｒａｌａｒｌ　ａｎｄ　ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５７（５）：９１１－９１４．　［１４］Ｇｒａｙ　ＲＧ，Ｇｒｅｅｎ　Ａ，Ｈａｌｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｎａｔａｌ　ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｕｒｅａ　ｃｙｃｌｅ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏ－　ｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，２００２，１５７４（３）：２８３・２９２．　ＨＨＨ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｐｒｅｎａｔ　Ｄｉａｇｎ，１９９５，１５（５）：４７４－４７６．　ｒ１５］Ｓｈｉｈ　ＶＥ，Ｌａｆｒａｍｂｏｉｓｅ　Ｒ，Ｍａｎｄｅｌ１　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｏｎａｔａｌ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎａｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎａｅｍｉａ，ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌ・　［３３　Ｆｉｅｒｍｏｎｔｅ　Ｇ，Ｄｏｌｃｅ　Ｖ，Ｄａｖｉｄ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｏｒ・　ｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ｆｕｎｃ－　ｔｉｏｎａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｈｕｍａｎ　ｌｉｎｕｒｉａ（ＨＨＨ）ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｎｄ　ｐｒｅｎａｔａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｒｅｎａｔ　Ｄｉａｇｎ，１９９２，１２（９）：７１７－７２３．　ｉｓｏｆｏｒｍｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（３５）：３２７７８．３２７８３．　［４］Ｓｏｋｏｒｏ从，Ｌｅｐａｇｅ　Ｊ，Ａｎｔｏｎｉｓｈｙｎ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｈｉｇｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ—ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ－ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌ－　［１６］Ｔｕｃｈｍａｎ　Ｍ，Ｋｎｏｐｍａｎ　ＤＳ，Ｓｈｉｈ　ＶＥ．Ｅｐｉｓｏｄｉｃ　ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅ－　ｍｉａ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｓｉｂｌｉｎｇｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅ－　ｍｉａ，ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｎｅｕｒｏｌ，１９９０，　４７（１Ｃ１）：１１３４－１１３７．　ｌｉｎｅｍｉａ（ＨＨＨ）ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｎ　ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｓａｓｋａｔｃｈｅｗａｎ　Ｉ－Ｊ］．Ｊ　Ｉｎ－　ｈｅｒｉｔ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓ，２０１０，ＤＯ１：１０，１００７／ｓ１０５４５－０１０・９１４８—９．　－１１７１　Ｃｏｏｐｅｒ　ＡＪ，Ｐｌｕｍ　Ｆ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ａｍ—　ｍｏｎｉａ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ，１９８７，６７（２）：４４０－５１９．　［１８］Ｖｉｅｇａｓ　ＣＭ，Ｚａｎａｔｔａ　Ａ，Ｋｎｅｂｅｌ　ＬＡ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｅｖｉ－　ｄｅｎｃｅ　ｔｈａｔ　ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ　ｄｉｓｒｕｐｔ　ｅｎｅｒｇｙ　ｍｅｔａｂｏ—　［５］Ｓａｌｖｉ　Ｓ，Ｄｉｏｎｉｓｉ．Ｖｉｃｉ　Ｃ，Ｂｅｒｔｉｎｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｖｅｎ　ｎｏｖｅｌ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＯＲＮＴ１　ｇｅｎｅ（Ｓｉｃ２５ａ１５）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｃｈｉｎｅ－　ｍｉａ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ，ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．　Ｈｕｍ　Ｍｕｒａｔ，２００１，１８（５）：４６０—４６５．　ｌｉｓｍ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ　ｏｆ　ｙｏｕｎｇ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，２００９，１２９１：　１０２－１１２．　［６］Ｔｅｓｓａ　Ａ，Ｆｉｅｒｍｏｎｔｅ　Ｇ，Ｄｉｏｎｉｓｉ．Ｖｉｃｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｓｉｃ２５ａ１５　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ－ｈｙ－　ｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ・ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ（ＨＨＨ）ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ　ｃｌｉｎｉ－　［１９］Ｓｈｉｈ　ＶＥ，Ｅｆｒｏｎ　ＭＬ，Ｍｏｓｅｒ　Ｈｗ．Ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ，ｈｙ－　ｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ，ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ．Ａ　ｎｅｗ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｏｆ　ａｍｉ＿　ｎｏ　ａｃｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ　ｓｅｉｚｕｒｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｎ・　ｃａｌ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ１．Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２００９，　３０（５）：７４１－７４８．　ｔａｌ　ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｄｉｓ　Ｃｈｉｌｄ，１９６９，１１７（１）：８３—９２．　［２０］Ｓｍｉｔｈ　Ｌ，Ｌａｍｂｅｒｔ　ＭＡ，Ｂｒｏｃｂｕ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ，　ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ，ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ（ＨＨＨ）ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｒｅｓ。　［７］Ｃａｍａｃｈｏ　ＪＡ，Ｍａｒｄａｃｈ　Ｒ，Ｒｉｏｓｅｃｏ－Ｃａｍａｃｈｏ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｆｕｎｅｔｉｏｎａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉ０ｎ　ｏｆ　ａ　ｈｕｍａｎ　ＯＲＮＴ１　ｍｕｔａｔｉｏｎ　（Ｔ３２Ｒ）ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｏｒｎｉｔｈｉｎｅｍｉａ—ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ・ｈｏｍｏｃ－　ｅｎｔａｔｉｏｎ　ａｓ　ａｃｕｔｅ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｎｕｔｒ，１９９２。１５（４）：４３１－４３６．　ｉｔｒｕｌｌｉｎｕｒｉａ（ＨＨＨ）ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｒｅｓ，２００６，６０（４）：　４２３．４２９．　ｈｔｔｐ：／／ｇｗｙｘ－ｙｘ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｎｅｔ．ｏｎ；Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｅｄｇｅｏｇｒａｐｈｙ＠ｍａｉｌ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃａ