2024年3月14日发(作者：)

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世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８　　　　　　　　　

·药物研究·

黄芪治疗慢性肾炎中的网络药理学研究

马思佳　赵明明　常美莹　王如梦　余怡　张昱

【摘要】　目的　基于网络药理学探讨黄芪治疗慢性肾炎的作用靶点和机制。方法　通过中药系统药理学数

据库与分析平台（ＴＣＭＳＰ）筛选出黄芪的有效中药活性成分及中药靶标，之后从ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库筛出慢性肾炎的

ｙｔｏｓｃａｐｅ３．７．０软件绘制得到相应调控网络，在Ｓｔｒｉｎｇ数据库中构建出黄芪与慢性肾炎共同疾病靶标，然后利用Ｃ

Ｏ功能富集分析和ＫＥＧＧ通路富集分析。靶标的蛋白相互作用网络。最后利用Ｒ软件对二者的共同靶标进行Ｇ

结果　筛选后得到黄芪有效药物成分２０个，对应的药物－疾病作用靶点共７４个，包括ＶＥＧＦＡ、蛋白激酶ＡＫＴ１、

ＣＸＣＬ８等。ＧＯ功能富集分析主要包括细胞因子受体结合、细胞因子活性、氧化还原酶活性等。涉及的ＫＥＧＧ通

ＩＦ－１信号通路、ＮＦ－Ｂ信号通路等。结论　运用网络药理学研究方法可推测黄芪治疗慢性肾炎路主要包括Ｈ

κ

的主要活性成分、功能活动、作用机制和信号通路，为日后的进一步研究提供了理论支撑和思路。

【关键词】　黄芪；慢性肾炎；网络药理学；分子机制

【中图分类号】Ｒ６９２　　　　【文献标识码】Ａ

ＮｅｔｗｏｒｋＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡｓｔｒａｇａｌｕｓｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｈｒｏｎｉｃＮｅｐｈｒｉｔｉｓ

ＭＡＳｉ－ｊｉａ，ＺＨＡＯＭｉｎｇ－ｍｉｎｇ，ＣＨＡＮＧＭｅｉ－ｙｉｎｇ，ＷＡＮＧＲｕ－ｍｅｎｇ，ＹＵＹｉ，ＺＨＡＮＧＹｕ

（ＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００００）

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｔａｒｇｅｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｓｔｒａｇａｌｕｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｅｐｈｒｉｔｉｓ

Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈａｎａｌｙｓｉｓｐｌａｔｆｏｒｍ（ＴＣＭＳＰ）ａｎｄｄａｔａｂａｓｅｓｙｓｔｅｍｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．

ｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｅｘｔｒａｃｔｏｆａｓｔｒａｇａｌｕｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｉｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｔａｒ

ｇｅｔｓ，ｓｉｅｖｅｏｕｔｆｒｏｍＧｅｎｅＣａｒｄｓｄａｔａｂａｓｅｏｎｌｙａｆｔｅｒｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｅｐｈｒｉｔｉｓｔａｒｇｅｔｓ，ａｎｄｔｈｅｎｄｒａｗＣｙｔｏｓｃａｐｅ３．７．０

，ｉｎｔｈｅＳｔｒｉｎｇｄａｔａｂａｓｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔａｓｔｒａｇａｌｕｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｎｅｓｏｆｔｗａｒｅａｒｅｕｓｅｄｔｏｇｅｔｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋ

ｐｈｒｉｔｉｓｔａｒｇｅｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ＲｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｃａｒｒｙｏｕｔＧＯｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓａｎｄ

ＫＥＧＧｐａｔｈｗａｙｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅｃｏｍｍｏｎｔａｒｇｅｔｓｏｆｔｈｅｔｗｏ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｆｔｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２０ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇｃｏｍｐｏ

ｎｅｎｔｓｏｆＡｓｔｒａｇａｌｕｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｄｒｕｇ－ｄｉｓｅａｓｅｔａｒｇｅｔｓｔｏｔａｌｅｄ７４，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＶＥＧＦＡ，ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

，ＣＸＣＬ８，ｅｔｃ．ＧＯｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇ，ｃｙｔｏｋｉｎｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ＲＥＤＯＸｅｎｚｙｍｅＡＫＴ１

ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｅｔｃ．ＴｈｅＫＥＧＧｐａｔｈｗａｙｓｉｎｖｏｌｖｅｄｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｈｙｐｏｘｉｃｃｅｌｌｓｔｒｅｓｓ－１（ＨＩＦ－１）ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ＮＦ－Ｂｓｉｇ

κ

ｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｅｔｃ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｍａｉｎａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｐａｔｈｗａｙｏｆａｓｔｒａｇａｌｕｓｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓｃａｎｂｅｐｒｅｄｉｃｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｓｕｐｐｏｒｔ

ａｎｄｉｄｅａｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ；ＣｈｒｏｎｉｃＮｅｐｈｒｉｔｉｓ；ＮｅｔｗｏｒｋＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ

　　慢性肾炎的临床特征可被描述为蛋白尿、血

１］

尿、高血压和水肿，并伴有肾功能缓慢下降

［

。该

苦。中医药在治疗慢性肾炎方面具有独特优势，可

缓解慢性肾炎患者的临床症状，保护残余肾功能，

且中医药价格低廉、不良反应少，在西医治疗的基

础上，将中医药理念恰当运用至慢性肾炎患者的防

５］

。治过程中，已然成为当前该病治疗的大趋势

［

病发展缓慢，起病隐匿，病情多呈现迁延难愈的状

２］

态

［

。慢性肾炎是终末期肾病的主要病因，其具体

３］

发病机制尚未明确

［

。目前现代医学对本病治疗

手段有限，在本病早中期无明确、有效的治疗方法，

应用西药有一定的治疗作用，但效果有限，往往不

４］

良反应先于治疗作用出现

［

，给患者带来极大的痛

黄芪始载于《神农本草经》，书中谓其味甘，微

温，气薄而味浓，可升可降，阳中之阳也，无毒，具有

大补元气、健脾补肾、利水消肿的作用，专补气乃补

６］

气之圣药，常用来治疗各种肾脏疾病

［

。近年来，

ＤＯＩ：１０．１３９３５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｊｚｘ．２００８２２

基金项目：首都卫生发展科研专项项目（２０１８２４１７３）；中国中医科学

ＺＺ１１０２３）院基本科研业务费自主选题项目（

作者单位：中国中医科学院西苑医院，北京１０００００

通信作者：张昱，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｙｕ８２２５＠１２６．ｃｏｍ

国内外已有学者对黄芪及含黄芪复方的药理学机

制和治疗肾脏疾病方面的临床应用进行了大量研

７－８］

究

［

。研究表明，黄芪中的有效成分可通过抗氧

化、扩张肾血管，减轻细胞缺血、缺氧状态，从而延

·１４６８·

　　　　　　　　　世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８

缓肾脏间质纤维化，具有防止肾小球及足细胞损伤

的作用

［９－１０］

。本研究采用网络药理学的方法

［１１］

，

获取黄芪及其内在活性成分、黄芪与慢性肾炎共同

靶标等信息，将“生物靶标”与网络联合，构建分子

模式的调控网络，挖掘其多成分、多靶点、多通路的

作用机制，探索其复杂的内在作用原理，以期为进

一步研究中医药治疗慢性肾炎的作用机制提供理

论基础。

１　材料与方法

１．１　收集及筛选黄芪的有效化学成分

首先我们在ＴＣＭＳＰ平台（ｈｔｔｐ：／／ｌｓｐ．ｎｗｕ．ｅｄｕ．

ｃｎ／ｔｃｍｓｐ．ｐｈｐ）检索中药黄芪的有效成分，将检索条

件中的口服生物利用度（Ｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ＯＢ）设

置为

≥

３０％，药物类药性（ＤｒｕｇＬｉｋｅｎｅｓｓ，ＤＬ）设置

为

≥

０．１８作为筛选依据，将符合条件的黄芪中的有

效成分筛选出来。

１．２　预测有关黄芪活性成分的作用靶点

在ＴＣＭＳＰ数据库中将黄芪的每个活性成分输

入，筛选出其对应的潜在靶点信息，将每个靶点输

入Ｕｎｉｐｒｏｔ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）数据库，删去没

有相应靶点的成分，然后应用Ｐｅｒｌ软件（Ｖ５．２４．１）

为符合条件的靶标添加基因名，并规范相应的基因

名称。

１．３　获取疾病相关的靶标

以“ｃｈｒｏｎｉｃｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”（慢性肾炎，简称ＣＮ）为关

键词，在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｅｎｅａｌａｃａｒｔ．ｇｅｎ

ｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ／）中检索，得到有关疾病的相关靶标，按

相关性（Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｓｃｏｒｅ）

≥

５筛选得到相关靶标。

１．４　构建黄芪与慢性肾炎的共同靶标

利用Ｒ语言（Ｖ３．６．２）计算出黄芪活性成分靶

点和慢性肾炎疾病靶点的交集，从中得到黄芪与慢

性肾炎的共同靶标，并将映射结果以韦恩图的形式

绘制出来。

１．５　构建黄芪－慢性肾炎相应靶标的的调控网络

我们运用Ｐｅｒｌ软件将“１．１”项获得的黄芪靶标

和“１．４”项获得的黄芪与慢性肾炎共同的靶标进行

一一映射，然后借助Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ软件（Ｖ３．７．０）进行

绘图，将黄芪中的有效活性成分与得到的相关生物

靶点构建出黄芪－慢性肾炎相应靶标的调控网络。

在该网络图中，节点分别表示黄芪及其活性成分、

疾病和黄芪－慢性肾炎的共同靶点，用边表示成分

与靶点相互作用的关系。

１．６　黄芪与慢性肾炎共同靶标的蛋白相互作用网

络（ＰＰＩ）构建与核心靶标的筛选

将筛选得到的黄芪与慢性肾炎共同靶标的靶

点蛋白保存为ｔｘｔ的文本，上传至ＳＴＲＩＮＧ数据库

（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｔｒｉｎｇ－ｄｂ．ｏｒｇ／），在筛选条件处选择人类

“Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ”作为相应种属，保留数据库的文本

结果及对应图案。利用Ｒ语言计算所得出的结果，

得到ＰＰＩ核心靶标的柱状图。

１．７　ＧＯ功能富集分析和ＫＥＧＧ通路富集分析

借助Ｒ语言软件对得到的黄芪与慢性肾炎的

共同靶标进行相应计算，得到对应的ＧＯ富集分析

及ＫＥＧＧ通路富集分析文件，以Ｐ＜０．０５为差异有

统计学意义，绘制相应的柱状图、气泡图以及通

路图。

２　结　果

２．１　黄芪活性有效成分筛选汇总

根据ＯＢ

≥

３０％，ＤＬ

≥

０．１８为筛选条件，以及剔

除无法在ＵｎｉＰｒｏｔ数据库中找到对应基因名的靶标，

共获得包括丁子香萜（Ｍａｉｒｉｎ）、华良姜素（Ｊａｒａｎｏｌ）、

常春藤皂苷元（ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ）、异鼠李素（异鼠李

素）、７－Ｏ－甲基异戊醇（７－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｍｕｃｒｏｎｕ

ｌａｔｏｌ）、毛蕊异黄酮（Ｃａｌｙｃｏｓｉｎ）、山奈酚（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）

和槲皮素（槲皮素）等在内的有效成分２０个，这些

有效成分对应的靶标共１８０个。

２．２　黄芪－慢性肾炎靶标构建的结果

利用Ｒ语言软件将慢性肾炎相关靶标与黄芪

活性成分靶标取交集，得到二者共同靶标的交集韦

恩图，其中黄芪与慢性肾炎共有的靶标７４个。与慢

性肾炎相关的靶标９２１个，黄芪靶标１８０个，结果见

图１。

图１　黄芪活性靶点与慢性肾炎靶点的韦恩图

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世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８　　　　　　　　　

图２　黄芪－慢性肾炎相应靶标的调控网络

图３　黄芪与慢性肾炎共同靶标蛋白的相互作用网络

２．３　黄芪－慢性肾炎相应靶标的调控网络构建

结果

慢性肾炎用蓝色表示，中药黄芪用黄色表示，

黄芪中的有效成分用绿色表示，黄芪－慢性肾炎的

共同靶标则用橙色表示。图中表明，黄芪中含有的

２０种有效成分主要是通过多成分、多靶点协同作用

４个靶标来影响ＣＮ的发生。结果见图２。于７

２．４　黄芪与慢性肾炎共同靶标的ＰＰＩ构建与核心

靶标筛选的结果

将药物与疾病的交集靶点导入至Ｓｔｒｉｎｇ数据

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　　　　　　　　　世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８

库，得到蛋白质－蛋白质相互作用的网络构建图如

图３所示。借助Ｒ语言计算出临近连接节点数目

最多的前３０个黄芪与慢性肾炎共有的基因，由多到

少依次为ＶＥＧＦＡ、ＡＫＴ１、ＣＸＣＬ８、ＪＵＮ、ＭＭＰ９、

ＰＴＧＳ２、ＭＡＰＫ８、ＣＣＬ２、ＣＡＳＰ３、ＭＡＰＫ１、ＥＧＦ、ＭＹＣ、

ＭＭＰ２、ＨＭＯＸ１、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＥＳＲ１、ＦＯＳ、

ＭＰＯ、ＶＣＡＭ１、ＩＦＮＧ、ＮＯＳ３、ＩＬ２、ＰＰＡＲＧ、ＳＰＰ１、

ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、ＣＡＳＰ８、ＳＥＬＥ。结果见图３、图４。

图４　黄芪与慢性肾炎核心靶标的柱状条形图

２．５　ＧＯ功能富集分析

黄芪治疗慢性肾炎的核心基因的ＧＯ功能富集

分析主要包括细胞因子受体结合、细胞因子活性、

血红素结合、四吡咯结合、受体配体活动、氧化还原

酶活性、丝氨酸类肽链内切酶活性、肿瘤坏死因子

受体超家族结合等。结果见图５。

图５　ＧＯ功能富集分析柱状图

２．６　ＫＥＧＧ功能富集分析

如图６所示，黄芪治疗慢性肾炎的核心靶标的

ＫＥＧＧ通路主要包括低氧细胞应激－１（ＨＩＦ－１）信

号通路、内分泌阻力信号通路、转录因子ＮＦ－ｋａｐｐａ

Ｂ（ＮＦ－

κ

Ｂ）信号通路、铂耐药信号通路、表皮生长

因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸激酶抑制剂耐药信号通

路、丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信号通路、重组蛋

白ＥｒｂＢ信号通路、趋化因子信号通路等。其中ＨＩＦ

－１信号通路的作用机制见图７。

图６　ＫＥＧＧ通路富集分析气泡图

３　讨　论

网络药理学近年来得到了越来越广泛地认可

和应用，其是从分子水平来预测药物治疗疾病的靶

点、通路等

［１２］

，我们通过该方法研究黄芪治疗慢性

肾炎的作用机制，构建出相应的网络图，并对中药

－疾病靶标进行了ＧＯ功能富集分析和ＫＥＧＧ通路

富集分析，中药黄芪主要包括异鼠李素、毛蕊异黄

酮、黄芪皂苷等含有２０种有效成分，通过７４个靶标

来影响慢性肾炎的发生。黄芪具有培补元气、利水

消肿的作用，是临床上治疗各种慢性肾脏疾病的常

用中药之一，黄芪在众多治疗慢性肾炎的方剂中都

占据极大的比例，扮演着重要角色。因此，研究黄

芪治疗慢性肾炎的作用机制对指导临床用药具有

重要意义。而黄芪中的黄芪皂苷、多糖、黄酮类等

多个成分均已被报道具有治疗肾脏疾病的作

用

［１３－１６］

。异鼠李素能够降低糖尿病大鼠肾脏肥大

指数，减少蛋白尿，减轻肾损伤指标，并改善大鼠肾

脏病理组织学改变，延缓糖尿病肾病的进展

［１７］

。毛

蕊异黄酮可以抑制Ａｎｇ

Ⅱ

诱导的内皮细胞ＴＸＡ

２

和

ＰＧＩ

２

的合成增加，这种作用可能与其干扰Ａｎｇ

Ⅱ

的

信号传导、下调ＮＦ－

κ

Ｂ的活性有关

［１８］

。山奈酚可

使ｃｌ－Ｃａｓｐａｓｅ－３、ｃｌ－Ｃａｓｐａｓｅ－９、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ和

Ｃａｓｐａｓｅ－１的表达水平显著降低，起到缓解病大鼠

肾组织病理损伤，抑制肾组织细胞凋亡和炎症反

应，改善肾功能的作用

［１９］

。

中药黄芪治疗慢性肾炎的核心靶标主要包括

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世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８　　　　　　　　　

图７　ＨＩＦ－１信号通路作用机制

ＶＥＧＦＡ、ＡＫＴ１、ＣＸＣＬ８、ＪＵＮ、ＭＭＰ９、ＰＴＧＳ２等，这些

靶标可能通过影响细胞因子受体结合、细胞因子活

性、血红素结合、四吡咯结合、受体配体活动、氧化

还原酶活性、丝氨酸类肽链内切酶活性、肿瘤坏死

因子受体超家族结合等参与慢性肾炎的发生。与

之密切相关的通路则主要包括ＨＩＦ－１信号通路、

内分泌阻力信号通路、转录因子ＮＦ－Ｂ信号通路、

κ

铂耐药信号通路、表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、酪氨

酸激酶抑制剂耐药信号通路、丝裂原活化蛋白激酶

（ＭＡＰＫ）信号通路、重组蛋白ＥｒｂＢ信号通路、趋化

因子信号通路等。

研究显示，ＶＥＧＦ作为重要的血管活性因子之

一，会参与微血管的病变过程，ＶＥＧＦ异常表达在一

定程度上会加重微血管的渗漏和尿蛋白的漏出，导

致肾脏的高滤过、基底膜增厚、肾小球肥大，从而加

２０］

剧了肾功能恶化

［

。ＡＫＴ１是一种丝氨酸／苏氨酸

２２］［２３－２９］

。ＭＡＰＫ是促进肾脏和其他器官的纤维化

［

参与细胞内相互作用蛋白网络的重要介质，它将细

ＡＰＫ胞外刺激转导到细胞内反应。三种不同的Ｍ

通路分别包括细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ），ｃ－ｊｕｎ

－ｎ末端激酶（ＪＮＫ）和ｐ３８－ＭＡＰＫ。ｐ３８－ＭＡＰＫ

是一种普遍存在、高度保守的蛋白激酶，在炎症反

应和凋亡过程中起重要作用。ｐ３８－ＭＡＰＫ被细胞

因子和细胞应激激活，其激活导致炎性细胞因子基

因的增加，包括白细胞介素－１ｂ和肿瘤坏死因子－

（ＴＮＦ－）。也有报道称ｐ３８－ｍａｐｋ可能参与了

αα

ＮＦ－Ｂ的活化。而黄芪甲苷（ＡＳ－ＩＶ）可以通过调

κ

ＡＰＫ和ＮＦ－

κ

Ｂ两个信号通路的传导活性，从节Ｍ

而抑制肾成纤维细胞分化，减少细胞外基质（ＥＣＭ）

的形成，减少巨噬细胞介导的炎症反应发生以保护

机体的肾脏细胞，维护正常肾功能。其发挥抗纤维

化作用的途径则可能与通过ｐ３８－ＭＡＰＫ途径抑制

胶原蛋白、纤连蛋白（ＦＮ）、

α

－ＳＭＡ合成有

３０－３３］３４］

关

［

。ＺｈｏｕＸ等

［

认为黄芪甲苷抗肾纤维化

作用机制可能是通过抑制Ｔｏｌｌ样受体４（ＴＬＲ４）和

蛋白激酶，该蛋白参与多种生物学过程，包括细胞

２１］

，而ＡＫＴ代谢、增殖、调节细胞生长及血管生成等

［

激活依赖于ＨＩＦ－１和ＮＦ－Ｂ信号通路途径，被认

κ

为是该途径的关键节点，而ＨＩＦ－１、ＮＦ－Ｂ信号通

κ

路与肾脏纤维化密切相关，并且为ＫＥＧＧ富集的关

ＩＦ－１是代谢适应缺氧的调节因子，在肾键通路。Ｈ

损伤中的作用高度依赖于环境和细胞类型。虽然

ＨＩＦ－１在急性情况下提供细胞保护，但越来越多的

ＩＦ－１可证据表明，在某些慢性疾病条件下激活Ｈ

核转录因子ＮＦ－Ｂ（ＮＦ－Ｂ）介导的炎症起作用。

κκ

３５］

王琳琳等

［

研究显示，黄芪甲苷可通过Ａｋｔ／ＮＦ－

Ｂ信号通路，下调磷酸化的蛋白激酶Ｂ（ｐ－Ａｋｔ）的

κ

Ｂ抑制蛋白

α

（ｐ－ＩＢ）表达，上调磷酸化核因子

κκα

的表达，从而调节高糖环境下肾小球系膜细胞的活

性氧（ＲＯＳ）的表达水平，产生对抗氧化应激反应。

黄芪中含有的多糖类、黄酮类、皂苷类等成分，可以

·１４７２·

　　　　　　　　　世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８

提高免疫功能，增强机体抗御自由基攻击

［３６］

，可以

通过下调肾小球系膜细胞ＮＦ－

κ

Ｂ及ＦＮ蛋白的表

达水平，抑制ＮＦ－

κ

Ｂ信号转导，减少ＦＮ的增殖，从

而减轻肾小球系膜细胞增生，延缓肾小球的损伤，

防止肾小球的硬化

［３７］

。这些研究都在一定程度上

支持了本次网络药理学探索结果的合理性。

综上所述，本研究通过运用网络药理学的方

法，预测了黄芪的主要活性成分、靶点及与其针对

慢性肾炎疾病作用相关的靶点、信号通路和生物过

程，初步分析了黄芪治疗慢性肾炎可能的药效物质

基础及分子机制。我们推测黄芪的多种有效成分，

可能是通过抗氧化、抗凝、促纤溶、改善微循环、降

低尿蛋白、调节免疫、改善肾脏病理、减轻炎症因子

对肾脏的损伤等方面来治疗慢性肾炎。其主要生

物学机制可能通过ＨＩＦ－１信号通路、ＮＦ－

κ

Ｂ信号

通路、ＭＡＰＫ信号通路等影响细胞因子受体结合、细

胞因子活性、氧化还原酶活性进行网络状综合调

节。但本研究单纯从网络药理学的角度出发，仅对

一些数据库进行了挖掘，因数据库中的数据会不断

更新、完善，故而存在一定的局限性。另外，本研究

只对黄芪这一味药进行了研究，临床上它也常作为

复方的组成部分来治疗慢性肾炎，各中药之间可能

存在配伍作用，产生一定程度的影响，因此还需要

不断完善研究结果，并仍需通过实验加以证明。

参　考　文　献

［１］ＫＡＳＡＰＢ，ＣＡＲＭＡＮＫＢ，ＹＩＳＵ．Ａｃａｓｅｏｆａｃｕｔｅｐｏｓｔ－ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ

ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｔｈａｔｄｅｖｅｌｏｐｅｄｐｏｓｔｅｒｉｏｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＴｕｒｋＰｅｄｉａｔｒｉＡｒｓ，２０１４，４９（４）：３４８－３５２．

［２］ＹＯＮＧＤＳ，ＤＯＮＧＺＰ，ＱＵＮＨＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＸｉａｏｃｈａｉｈｕ

Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ

ｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｒｅｌｉｅｖｉｎｇｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔ

ｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，３３（１）：２１－２６．

［３］ＯＺＴＵＲＫＲ，ＹＥＮＩＧＵＮＥＣ，ＤＥＤＥＦ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｉｎ

ｃｒｅｓｃｅｎｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓａｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｉｒａｎｉ

ａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ，２０１５，９（１）：３１－３８．

［４］张文．补益肾气化瘀通络法治疗慢性肾小球肾炎临床观察［Ｄ］．

北京：北京中医药大学，２０１５．

［５］刘瑶，李伟．慢性肾小球肾炎的中医病机与微观辨证研究探讨

［Ｊ］．世界科学技术：中医药现代化，２０１９（６）：１０６２－１０６７．

［６］张秋，张昱．张昱运用大剂量黄芪治疗肾病蛋白尿的经验［Ｊ］．中

国中医药现代远程教育，２０１３，２０（２）：１０４－１０５．

［７］ＫＩＭＪ，ＭＯＯＮＥ，ＫＷＯＮＳ．ＥｆｆｅｃｔｏｆＡｓｔｒａｇａｌｕｓｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓｅｘ

ｔｒａｃｔｏｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｍｅｔａｂｏ

ｌｉｓｍＣａｓｅＲｅｐｏｒｔｓ，２０１４，２０１４（１）：１－４．

［８］ＣＨＥＮＸ，ＷＡＮＧＤ，ＷＥＩＴ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆａｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅｓｆｒｏｍＲａ

ｄｉｘＡｓｔｒａｇａｌｉｏｎｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

ｍａｔｒｉｘａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ

ａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，１１（６）：２５６１－２５６６．

［９］ＭＥＮＧＬ，ＱＵＬ，ＴＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．ＡｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｓ，Ａｓ

ｔｒａｇａｌｕｓｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓｖａｒ．ｍｏｎｇｈｏｌｉｃｕｓａｎｄＡｎｇｅｌｉｃａｓｉｎｅｎｓｉｓ，ｅｎ

ｈａｎｃｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄｒａｔｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｖａｓｃｕｌａｒ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，４７（２／３）：１７４－１８３．

［１０］ＹＵＺＩ－ＫＡＩ，ＹＡＮＧＢＩＮ，ＺＨＡＮＧＹＵ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｉｅｄＨｕａｎｇｑｉ

Ｃｈｉｆｅｎｇｄｅｃｏｃｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｅｘｃｅｓｓｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔ

Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｒａｔｓｖｉａｔｈｅＰＩ３Ｋ／

ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｅｄｉ

ｃｉｎｅ，２０１８，８（１），２４９０－２４９８．

［１１］黄红，林燕平，黄佳纯，等．菟丝子－黄芪治疗骨质疏松症的网

络药理学机制研究［Ｊ］．广州中医药大学学报，２０２０，３７（１）：１２１

－１２７．

［１２］汝锦龙．中药系统药理学数据库和分析平台的构建和应用

［Ｄ］．咸阳：西北农林科技大学，２０１５．

［１３］吕松洁．黄芪杂多糖对试验型糖尿病肾病大鼠的治疗作用及其

机制的研究［Ｊ］．上海畜牧兽医通讯，２０１５，２１（４）：２－８．

［１４］胡营杰，陈沙沙，王广洋，等．黄芪有效组分对大鼠肾小球系膜

细胞血小板源性生长因子－ＢＢ表达的影响［Ｊ］．中华中医药杂

志，２０１６，２０（７）：２７９７－２７９９．

［１５］ＪＩＬ，ＣＨＥＮＸＬ，ＺＨＯＮＧＸ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｒａｇａｌｕｓｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓｕｐ－

ｒｅｇｕｌａｔｅＣｏｓｍｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｖｅｒｓｅＩｇＡｄｙｓ－ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｉｎＩｇＡ

ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＢＭＣＣｏｍｐｌＡｌｔｅｒｎＭｅｄ，２０１４，１４（１）：１９５－２０１．

［１６］傅天啸，黄益麒，马红珍．黄芪注射剂对糖尿病肾病大鼠肾脏脂

联素表达的实验研究［Ｊ］．中国中西医结合肾病杂志，２０１７，１８

（２）：１０６－１０９．

［１７］孙美娟．慢性原发性肾小球肾炎肾组织ＶＥＧＦ及其受体ＦＬＫ－１

表达及活血祛湿方干预研究［Ｄ］．苏州：苏州大学，２０１１．

［１８］邱书娟．异鼠李素对糖尿病大鼠的肾脏保护及作用机制研究

［Ｄ］．济南：山东大学，２０１７．

［１９］汤利华，方超，王浩然，等．山奈酚对高糖诱导的糖尿病肾病大

鼠肾功能和组织病理损伤的保护作用［Ｊ］．免疫学杂志，２０１８，

１２（２）：１０４１－１０４６．

［２０］王雪婷，王俭勤，宁雅娴，等．黄芪单体毛蕊异黄酮对血管内皮

细胞前列环素和血栓素Ａ

２

的影响［Ｊ］．广东医学，２０１１，１９（２）：

２５１９－２５２２．

［２１］ＫＯＢＡＹＡＳＨＩＳ，ＢＯＧＧＯＮＴＪ，ＤＡＹＡＲＡＭＴ，ｅｔａｌ．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ

ａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｏｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｎ

ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２（８）：７８６－７９２．

［２２］ＨＡＡＳＥ，ＶＯＬＫＥＲＨ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ：ｂｒｅａｔｈｔａｋｉｎｇｉｎｔｈｅｒｅｎａｌｍｅ

ｄｕｌｌａ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１１，７９（３）：２６９－２７１．

［２３］ＢＯＫＥＭＥＹＥＲＤ，ＯＳＴＥＮＤＯＲＦＴ，ＫＵＮＴＥＲＵ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｅ

ｓａｎｇｉｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ

ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙＪａｓｎ，２０００，１１（２）：２３２．

［２４］ＫＵＭＡＲＳ，ＢＯＥＨＭＪ，ＬＥＥＪＣ．ｐ３８ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓ：ｋｅｙｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａ

ｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２（９）：７１７－７２６．

［２５］ＳＴＡＭＢＥＣ．Ｂｌｏｃｋａｄｅｏｆｐ３８ＭＡＰＫＡｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａｃｕｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

ｒｅｎａｌＩｎｊｕｒｙｉｎｒａｔａｎｔｉ－ＧＢＭｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅ

ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００３，１４（２）：３３８－３５１．

［２６］ＯＨＡＳＨＩＲ，ＮＡＫＡＧＡＷＡＴ，ＷＡＴＡＮＡＢＥＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ

ｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

（下转第１４７９页）

·１４７９·

世界中西医结合杂志２０２０年第１５卷第８期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ８　　　　　　　　　

医药科技出版社，２０１０：２８３－２８４．

［３］孙敏，吴国泰，杜丽东，等．黄芪在心血管系统方面的药理活性研

Ｊ］．甘肃中医药大学学报，２０１８，３５（５）：９１－９４．究进展［

［４］黄小平，谭华，刘文龙，等．黄芪总苷和三七总皂苷配伍对小鼠脑

缺血再灌注脑组织能量障碍的影响［Ｊ］．湖南中医药大学学报，

２０１２，３２（７）：１９－２２，４０．

［５］杜杰．黄芪总苷和人参皂苷降低缺血性脑卒中患者脑脊液中谷

ａｕ［Ｊ］．东南大学学报，２０１７，３６（５）：８２８－８３２．氨酸、磷酸化Ｔ

［６］ＨＯＰＫＩＮＳＡＬ．Ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｎｅｘｔｐａｒａｄｉｇｍｉｎｄｒｕｇｄｉｓ

［Ｊ］．ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，２００８，４（１１）：６８２－６９０．ｃｏｖｅｒｙ

［７］ＬＩＳ，ＺＨＡＮＧＢ．ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏ

：ｔｈｅｏｒ，ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＮａｔＭｅｄ，２０１３，１１ｇｙ

（２）：１１０－１２０．

［８］ＲＵＪ，ＬＩＰ，ＷＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．ＴＣＭＳＰ：ａｄａｔａｂａｓｅｏｆｓｙｓｔｅｍｓｐｈａｒｍａｃｏｌ

ｏｇｙｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｆｒｏｍｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓ［Ｊ］．ＪＣｈｅｍ，２０１４，６

（１）：１３．

［９］ＫＵＬＥＳＨＯＶＭＡＸＩＭＶ，ＪＯＮＥＳＭＡＴＴＨＥＷＲ，ＲＯＵＩＬＬＡＲＤＡＮ

ＤＲＥＷＤ，ｅｔａｌ．Ｅｎｒｉｃｈｒ：ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓｅｔｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙ

［Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，４４ｓｉｓｗｅｂｓｅｒｖｅｒ２０１６ｕｐｄａｔｅ

（４）：９０－９７．

［１０］ＤＡＶＩＤ，ＣＲＯＦＴ，ＡＮＴＯＮＩＯＦＡＢＲＥＧＡＴ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＲｅａｃｔｏｍｅｐａｔｈ

Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，４２（４）：ｗａｙｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ［

４７２－４７７．

［１１］易波，戴宜武．槲皮素对脑卒中神经损伤修复的研究进展［Ｊ］．

中华神经创伤外科电子杂志，２０１６，２（３）：１８１－１８３．

［１２］焦红蕾．山奈酚通过Ｗｎｔ３ａ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路促进实验性

Ｄ］．石家庄：河北医科脑缺血小鼠神经功能改善及神经再生［

大学，２０１６．

［１３］滕丹，栾新尧．异鼠李素的药效学研究进展［Ｊ］．中医药临床杂

志，２０１６，２８（４）：５９３－５９６．

［１４］曲友直，段君民，曹鹏，等．黄芪甲苷对脑缺血再灌注后脑组织（收稿日期：２０２０－０３－２５）

ＭＰＯ活性及ＴＮＦ－、ＩＬ－１Ｊ］．中西医结合心脑

αβ

含量的影响［

血管病杂志，２０１５，１３（１４）：１６２０－１６２１．

［１５］ＨＡＮＹＨ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＩＬ－６ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｒｉｓｋｏｆｃｅｒ

［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ，２０１５，１４（４）：１６４３８－１６４４３．ｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ

［１７］ＷＥＥＫＭＡＮＥＭ，ＷＩＬＣＯＣＫＤＭ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎ

［Ｊ］．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ，

ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎｉｎｄｅｍｅｎｔｉａ

２０１６，４９（４）：８９３－９０３．

［１８］ＴＡＮＡＫＡＲ，ＭＯＣＨＩＺＵＫＩＨ，ＳＵＺＵＫＩＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｅｒ

ａｌｄｅｈｙｄｅ－３－ｐｈｏｓ－ｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＧＡＰＤＨ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ

［Ｊ］．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗｒａｔｂｒａｉｎａｆｔｅｒｆｏｃａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ

Ｍｅｔａｂ，２００２，２２（３）：２８０－２８８．

［１９］陈昭霞，龙建雄，郭晓婧．ＭＡＰＫ１基因多态性及ｍＲＮＡ表达与

Ｊ］．内科，２０１９，缺血性脑卒中神经功能缺损程度的相关分析［

１４（２）：１２５－１４１．

［２０］ＫＥＰＹ，ＣＨＥＮＳＳ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄ

ａｕｔｏｐｈａｇｙａｆｔｅｒｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｉｎｎａｔｅａｎｔｉｖｉｒａｌ

ｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１１，１２１（１）：３７－５６．ｉｍｍｕｎｉｔｙｉ

［２１］余素，周敬华．ＶＥＧＦ－Ａ在脑卒中的作用［Ｊ］．中国实用神经疾

２０１９，１１（１０）：１１５７－１１６０．病杂志，

［２２］王惠萍，陈敬洲，何焱，等．ＡＰＰ基因多态性在脑卒中的病例：对

Ｊ］．中国分子心脏病学杂志，２００８，８（３）：１７０－１７３．照研究［

［２３］胡臖，雷帆，邢东明．Ａｋｔ信号通路与缺血性脑卒中［Ｊ］．神经药

２０１２，２（４）：１９－２７．理学报，

［２４］ＷＡＮＧＰＦ，ＸＩＯＮＧＸＹ，ＣＨＥＮＪ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅ：ｆｒｏｍｐｒｅｃｏｎｄｉ

［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１５，１２（１）：８０ｔｉｏｎｉｎｇｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ

－９５．

［２５］ＡｌａｗｉｅｈＡ，ＥｌｖｉｎｇｔｏｎＡ，ＴｏｍｌｉｎｓｏｎＳ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅｈｏｍｅｏｓｔａｔ

ｉｃａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，６（４１７）：１－１８．

（上接第１４７２页）

ａｕｇｍｅｎｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｍｎａｎｔＫｉｄｎｅｙｍｏｄｅｌｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅ

ＥＲＫｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，１６４（２）：

４８０－４８５．

［２７］ＢＯＫＥＭＥＹＥＲＤ，ＳＯＲＯＫＩＮＡ，ＤＵＮＮＭＪ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｉｎｔｒａｃｅｌ

ｌｕｌａｒＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，

１９９６，４９（５）：１１８７－１１９８．

［２８］ＢＨＡＴＮＲ，ＺＨＡＮＧＰ，ＬＥＥＪＣ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａ

ｔｅｄｋｉｎａｓｅａｎｄｐ３８ｓｕｂｇｒｏｕｐｓｏｆｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ

ｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅａｎｄｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－

ｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅｎｄｏｔｏｘｉｎ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｐｒｉｍａｒｙｇｌｉａｌｃｕｌｔｕｒｅｓ

α

ｇ

［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，１８（５）：１６３３－１６４１．

［２９］ＤＯＮＮＡＨＯＯＫ．Ｒｅｖｉｅｗａｒｔｉｃｌｅ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｉｎ

ｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＵｒｏｌ，１９９９，１６２（１）：１９３

－１９６．

［３０］ＬＩＸ，ＷＡＮＧＸ，ＨＡＮＣ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩＶｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ

ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｖｉａｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－

ｍｅｄｉａｔｅｄｐ３８ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉ

ｃｉｎｅ，２０１３，６０（１）：１６８－１７６．

［３１］ＸＵＷ，ＳＨＡＯＸ，ＴＩＡＮＬ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩＶａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｒｅｎａｌ

ｆｉｂｒｏｓｉｓｖｉａｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓａｎｄ

ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ

，２０１４，３５０（３）：５５２－５６２．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ

［３２］ＯＺＢＥＫＥ，ＣＥＫＭＥＮＭ，ＩＬＢＥＹＹＯ，ｅｔａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓ

ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｒａｔｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ

ｐ３８－ＭＡＰＫａｎｄＮＦ－

κ

Ｂｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＲｅｎａｌＦａｉｌｕｒｅ，２００９，３１

（５）：３８２－３９２．

［３３］ＱＩＮＱ，ＮＩＵＪ，ＷＡＮＧＺ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｒａｇａｌｕｓｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓｉｎｈｉｂｉｔｓ

ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｖｉａｐｈｏｓｐｈｏ－Ｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ

（ＭＡＰＫ）ａｎｄｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ（ＮＦ）－Ｂｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａ

к

ｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ

ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，１３（７）：８３７９－８３８７．

［３４］ＺＨＯＵＸ，ＳＵＮＸ，ＧＯＮＧＸ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩＶｆｒｏｍａｓｔｒａｇａｌｕｓ

ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎ

Ｂｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｆｌａｍｍａｔｉｏｎｖｉａＴＬＲ４／ＮＦ－

к

Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，４２（２）：１８－２４．

［３５］王琳琳，冯佳莉，刘俊芬，等．黄芪甲苷对高糖环境下人肾小球

系膜细胞的氧化应激损伤的保护作用及机制［Ｊ］．中国临床药

２０１８，２０（９）：１０８５－１０８８．理学杂志，

［３６］李勤，刘宏．黄芪的药理作用及临床应用［Ｊ］．医学综述，２００４，

１０（１０）：６３４－６３６．

［３７］赵坚毅，田立东，潘??．黄芪、小蓟对ＮＦ－Ｂ信号通路的影响

κ

［Ｊ］．西部中医药，２０１７，１２（４）：２２－２４．

（收稿日期：２０２０－０４－０８）