2024年5月2日发(作者：哪个云盘最好用最安全)

山东医药2023 年第 63 卷第 8 期

靶向颗粒酶B分子影像探针的作用机制

及应用研究进展

222222

付加煜

1，

，朱诗宇

1，

，奚鸿杰

1，

，华迪

1，

，邱玲

1，

，林建国

1，

1 南京医科大学药学院，南京211166；2 江苏省原子医学研究所

国家卫生健康委员会核医学重点实验室 江苏省分子核医学重点实验室

摘要：颗粒酶B作为一种免疫相关生物标志物，其表达水平与细胞毒性T细胞密切相关，可为恶性肿瘤免疫治

疗疗效评估提供重要信息。靶向性分子影像探针能够准确检测免疫治疗前后体内颗粒酶B的表达水平。目前相关

分子探针都是基于能够被颗粒酶B特异识别的多肽序列设计的，主要分为近红外荧光（NIRF）探针和正电子发射断

层扫描（PET）探针两类。NIRF探针包括可激活类探针（如CyGbP

F

、CyGbP

P

、GNR）、自组装类探针（如G-SNAT-Cy5、

68

Cy5.5-CBT-NPs）；PET探针包括酶结合类探针（如

68

Ga-NOTA-GZP、［

18

F］AlF-mNOTA-GZP、Ga-grazytracer）及酶剪切

类探针（如

64

Cu-GRIP B）。两类分子影像探针均有很好的靶向颗粒酶B的能力，可预测免疫治疗的效果。但这些分

验，才能将此类探针应用于多种肿瘤的免疫治疗疗效评估。

关键词：颗粒酶B；分子影像探针；近红外荧光成像探针；正电子发射断层扫描探针；免疫疗法；恶性肿瘤

doi：10.3969/.1002-266X.2023.08.024

中图分类号：R730.51；R814 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）08-0094-05

子探针也存在靶部位摄取低、体内不稳定、易受体内其他环境干扰等不足，未来仍需深入研究并进行更多的临床试

免疫治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段。使用抗

体阻断免疫检查点的免疫治疗已被证实在晚期恶性

肿瘤中有效，被批准用于多种恶性肿瘤的治疗

［1-5］

。

基金项目：国家自然科学基金面上项目（22076069）。

通信作者：林建国（E-mail： linjianguo@）

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然而目前仅有少部分肿瘤患者可以从免疫治疗中受

益，不当治疗还可诱发免疫相关不良反应（如肝炎、

结肠炎等），甚至会引起患者死亡。因此，在免疫治

疗早期评估患者的治疗反应，不仅可以最大限度地

发挥免疫治疗的作用，还能为治疗不响应的患者及

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94

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时寻找替代策略

［6-9］

。免疫治疗的疗效可以通过检

测体内免疫相关生物标志物来进行评估

［10-11］

。颗粒

酶B是一种由细胞毒性T细胞（CTLs）的细胞质颗粒

释放的丝氨酸蛋白酶，在靶细胞中可诱导程序性死

亡或凋亡

［12-14］

。当CTLs识别目标细胞时，颗粒酶B

被释放，进入目标细胞的细胞质后，触发Caspase级

联反应，并通过直接和间接的层压处理及激活、线粒

体渗透等方式，最终导致肿瘤细胞死亡

［15-17］

。因此，

颗粒酶B不仅反映CTLs在肿瘤区域的定位和表达

水平，还直接反映CTLs对肿瘤细胞的潜在杀伤能

力，是一种可靠的免疫相关生物标志物

［18］

。准确检

测体内颗粒酶B表达水平是免疫治疗疗效评估的关

键。影像学技术能无创、实时、定量地进行全身动态

成像

［19-22］

。靶向分子影像探针能够准确检测免疫治

疗前后体内颗粒酶B的表达水平。目前关于颗粒酶

B的分子探针主要分为近红外荧光（NIRF）探针和正

作简便，受背景的自发荧光影响较小，可提供较为准

确的显像结果，但是其组织穿透能力较弱

［23］

。PET

显像具有组织穿透力强、灵敏度高、分辨率高等优

点，与电子计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像

（MRI）联合成像时可提供更为准确的显像结果，不

过PET需要借助放射性核素标记分子探针，便捷性

较差

［24-26］

。现就靶向颗粒酶B的分子影像探针的作

用机制及应用研究进展综述如下。

1 靶向颗粒酶B的NIRF探针的作用机制及应用

根据作用机制，靶向颗粒酶B的NIRF探针主要

分为可激活类和自组装类。可激活类NIRF探针是

将荧光基团与靶向肽序列相连接，在探针结构末端

引入荧光淬灭基团，或在靶向肽两端连接一对荧光

共振对基团，使得探针起初处于荧光信号关闭的状

态，随后在体内被颗粒酶B识别剪切靶向肽后，荧光

信号开启。自组装类NIRF探针是将靶向肽序列与

荧光基团连接，通过点击缩合反应后自组装形成纳

米颗粒淬灭荧光，酶剪切后解组装开启荧光，或在体

内经酶切后自组装聚集增强荧光进行显像。

1.1　可激活类NIRF探针CyGbP

F

和CyGbP

P

　有学

电子发射断层扫描（PET）探针两类。NIRF成像操

中的颗粒酶B识别剪切，导致NIRF信号增强。

体外实验证实，两个荧光探针均具有较好的生

物安全性和靶向特异性。研究者分别用NLG919、

R848、BMS-1、Pexidartinib和BEC五种免疫治疗药物

对乳腺癌（4T1）小鼠进行治疗，在治疗过程中注射

免疫治疗后，肿瘤部位荧光信号明显增强，而其余组

CyGbP

F

和CyGbP

P

进行显像以监测疗效，结果显示，

织部位荧光信号较弱。体外免疫荧光染色和流式细

胞术分析也证实，探针在体内成像中的荧光信号强

度也与其他免疫相关生物标志物如CD8

+

、CD4

+

受体

存在相关性。此外，CyGbP

F

和CyGbP

P

还具有高肾脏

清除效率，使得无创的光学尿液分析较免疫荧光染

色更方便。CyGbP

F

和CyGbP

P

作为第一种能够实时

成像和进行活体动物体内颗粒酶B尿液分析的

有深远意义。

NIRF探针，在推进荧光成像在免疫治疗中的应用具

1.2　可激活类NIRF探针GNR　NGUYEN等

［31］

在

IEPD两端连接一对荧光共振对，随后与纳米聚合主

链PIMA相连使其形成纳米聚集物，最终获得探针

GNR。在颗粒酶B存在的条件下，GNR结构上的

IEPD会被剪切，造成分子结构断裂，从而使供体基

团的荧光重新被开启，并通过荧光信号强度来反映

颗粒酶B表达水平。由于实体瘤的高通透性和滞留

效应，GNR进入体内后会聚集在肿瘤部位，而在其

他组织中则会被快速清除。该研究还在GNR的结

构上偶联PD-L1抗体，纳米颗粒聚集在肿瘤部位后，

将阻断PD-L1/PD-1通路，可以同时实现对肿瘤的免

疫治疗和疗效监测。

GNR在体内外均具有良好的颗粒酶B靶向特异

性和生物相容性。有学者对荷瘤小鼠进行免疫治

疗，发现对治疗响应的小鼠结直肠癌（MC-38）组织

有明显的荧光信号开启和增强，而在对治疗不响应

的小鼠黑色素瘤（B16/F10）组织中则没有检测到荧

光信号，说明该探针能够有效区分治疗响应者和非

响应者。此外，离体组织分析结果表明，探针在体内

成像的荧光信号强度与颗粒酶B表达水平高度一

致。与肿瘤体积及形态监测相比，GNR的影像结果

可以提供更早、更全面的肿瘤整体免疫反应信息。

该纳米探针也可在未来临床试验中偶联其他免疫药

物，在进行免疫治疗的同时监测疗效。

1.3　自组装类NIRF探针G-SNAT-Cy5　XIE等

［32］

在一个多功能骨架TESLA上连接IEFD，设计了分子

来增强荧光信号进行成像。在被颗粒酶B识别剪切

后，TESLA骨架上的半胱氨酸基团与芳香腈发生点

95

探针G-SNAT-Cy5，通过分子内点击缩合自组装策略

者通过在颗粒酶B特异识别的多肽序列IEFD和

IEPD上连接花菁染料（CyOH），构建了NIRF探针

CyGbP

F

和CyGbP

P

［27-30］

。该类探针的作用机制是Cy⁃

后，其氧原子供电子能力减弱，分子探针最初处于荧

OH在连接上IEFD或IEPD及对氨基苯甲醇（PABA）

光淬灭状态，将底物序列剪切后，自毁基团PABA离

去使得淬灭的荧光重新被开启。CyGbP

F

和CyGbP

P

被注射进入体内后可被动靶向肿瘤，被肿瘤微环境

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击缩合，形成分子内环化产物。由于疏水性和π-π

相互作用，环化产物形成聚集体，从而延长探针在靶

点部位的保留时间，以达到增强显像效果的目的。

有学者对结直肠癌（CT-26）小鼠进行抗PD-1和

抗CTLA4联合治疗，采用G-SNAT-Cy5监测疗效，结

果显示，联合疗法引发了异质性反应，治疗小鼠出现

了响应和非响应者。响应者仅在治疗的最初肿瘤体

积有所增加，随后持续缩小，而未经治疗的小鼠和经

治疗无响应的小鼠肿瘤则保持持续增长。该研究

中，三组小鼠体内的CTLs均被激活，但只有治疗响

应小鼠的肿瘤中有明显的CTLs浸润和颗粒酶B活

性。在无响应和未治疗组中，只在肿瘤最外侧一圈

有明显的荧光信号，可能代表肿瘤微环境在逐渐排

斥免疫细胞；而在对治疗响应的小鼠肿瘤中则没有

观察到该现象。与另外两个自组装荧光探针D-

luciferin和GBLI2相比，G-SNAT-Cy5虽然在总体上

显示出了相似的分布，但其在肿瘤内荧光信号更强

且对比度得到改善，这表明该探针在监测恶性肿瘤

免疫治疗疗效及协调免疫治疗方面具有一定价值。

1.4　自组装类NIRF探针Cy5.5-CBT-NPs　XU

等

［33］

设计合成的Cy5.5-CBT-NPs同样是基于半胱氨

酸和氰基点击缩合自组装策略。与G-SNAT-Cy5不

同的是，该研究首先合成了一个小分子荧光探针

Cy5.5-CBT，裸露出其结构上的1，2-氨基硫醇基团，

与另一个Cy5.5-CBT的CBT部分点击缩合，形成环

状二聚体产物Cy5.5-2CBT，随后通过分子间疏水相

互作用和π-π堆积形成纳米探针Cy5.5-CBT-NPs。

纳米颗粒的荧光最初由于聚集作用是淬灭的，被颗

粒酶B识别剪切后会导致二聚体产物的断裂，造成

纳米颗粒解组装，使荧光信号重新开启。

体外研究中，有学者通过透射电镜图像、荧光光

谱、荧光寿命谱和HPLC分析，证实了Cy5.5-CBT-

NPs的还原诱导自组装和颗粒酶B引发的解组装，

并伴有荧光淬灭和开启。细胞成像结果表明，使用

CD8

+

T淋巴细胞对B16-OVA肿瘤细胞进行治疗后，

Cy5.5-CBT-NPs能够实时、灵敏地检测CD8

+

T淋巴

细胞的反应。体内显像结果表明，Cy5.5-CBT-NPs

能够对免疫治疗响应的肿瘤进行显示。体外免疫荧

光染色进一步证实，开启的NIFR荧光与CTLs的肿

瘤内浸润和颗粒酶B表达水平有相关性。由于颗粒

酶B的活性与CTLs对肿瘤细胞的杀伤强度直接相

关，因此，Cy5.5-CBT-NPs可直接用来监测免疫治疗

期间肿瘤微环境中CTLs的活性。

2 靶向颗粒酶B的PET探针的作用机制及应用

靶向颗粒酶B的PET探针设计思路是在靶向肽

96

上连接标记基团以引入放射性核素，主要分为两类，

分别是酶结合类PET探针和酶剪切类PET探针。酶

结合类探针作用机制为：探针进入体内被酶识别后，

结构上的靶向肽与颗粒酶B结合，从而使放射性信

号保留在该部位进行PET显像。酶剪切类探针作用

机制为：探针在被颗粒酶B识别后，靶向肽序列会被

其剪切，造成其结构断裂，随后通过与细胞膜结合或

自组装等方式保留在靶部位进行成像。

2.1　酶结合类PET探针

68

Ga-NOTA-GZP和［

18

F］

AlF-mNOTA-GZP　研究者在IEFD后连接小型灵活

接头Gly-Gly-Gly，随后连接金属螯合剂1，4，7-三氮

杂环壬烷-1，4，7-三乙酸，以此合成NOTA-GZP。

NOTA-GZP通过

68

Ga和

18

F标记引入放射性核素获得

6818

Ga半衰期为68 min，F半衰期为109 min，二者均

探针

68

Ga-NOTA-GZP和［

18

F］AlF-mNOTA-GZP

［34-37］

。

与短肽的快速药代动力学相匹配。体外酶抑制实验

验证了NOTA-GZP对颗粒酶B具有高亲和力和高特

68

异性，

Ga-NOTA-GZP和［

18

F］AlF-mNOTA-GZP均具

有较高的放射性化学产率和放射化学纯度。在抗

PD-1单一疗法、抗PD-1与抗CLTA-4联合治疗的

GZP在两组小鼠肿瘤部位均有较高的摄取，且在联

68

CT-26荷瘤小鼠体内PET显像研究中，Ga-NOTA-

合免疫治疗组中摄取最高，而在未接受治疗组的肿

瘤部位没有明显摄取。

68

Ga-NOTA-GZP在肾脏和膀

肾脏代谢。

联合免疫治疗后，注射［

18

F］AlF-mNOTA-GZP进行显

有学者对结直肠癌CT-26、MC-38小鼠进行化疗

胱中的同样也存在高摄取，可能是由于其主要通过

像，PET-CT/MRI图像的肿瘤定量分析显示，不同治

疗组小鼠探针的摄取有明显差异，根据成像结果能

够区分治疗应答者与无应答者。研究者在未治疗

［

18

F］AlF-mNOTA-GZP低摄取，而在成功抑制肿瘤生

［

18

F］AlF-mNOTA-GZP摄取，且未治疗组和无应答者

的背景摄取量也更高。

组、无应答者及未抑制肿瘤生长的治疗组中观察到

长的治疗组中观察到更高的摄取。此外，与CT-26

小鼠肿瘤相比，在MC-38小鼠肿瘤中观察到更高的

AlF-mNOTA-GZP均有很好的靶向颗粒酶B的能力，

可有效预测免疫治疗的疗效。然而，上述两种探针

影响，需要进一步阐明相关原因。

在肿瘤中的摄取较低，同时可能受肿瘤表型异常的

2.2　酶结合类PET探针

68

Ga-grazytracer　ZHOU

68

与NOTA-GZP不同的是，

Ga-grazytracer结构上含有

68

上述研究结果表明，

Ga-NOTA-GZP和［

18

F］

［38］

等根据IEPD设计并合成了PET探针

68

Ga-grazytracer，

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一个有助于提高体内稳定性的刚性三环肽模拟支架

和可以抑制与其他蛋白酶反应的非醛药效团。荷瘤

68

著增加，这与全身免疫对T细胞的刺激有关。放射

自显影和免疫荧光结果显示，组织中探针的结合区

域与颗粒酶B和T细胞标志物CD3的表达一致。此

外，由于该探针在淋巴组织中也可以显示免疫细胞

激活，研究者还将该探针应用到了肺部炎症模型的

64

相关研究中。以上结果表明，

Cu-GRIP B可以通过

小鼠模型研究结果显示，与

68

Ga-NOTA-GZP相比，

并增强了成像对比度。这可能是由于刚性三环肽模

拟支架和1，2，3-三唑药效团更耐水解和酶裂解，提高

了

68

Ga-grazytracer在体内的代谢稳定性。学者们还进

tracter的PET显像能够较好地监测免疫治疗效果。然

临床研究以提供更为全面和可靠的数据。

68

68

行了初步临床研究，在5例肿瘤患者中，

Ga-Grazy⁃

Ga-grazytracer在荷瘤小鼠中显示出显著的肿瘤摄取

PET成像对体内颗粒酶B的活性进行评估，有望在

未来应用于临床试验。

总之，颗粒酶B检测为恶性肿瘤免疫治疗早期

疗效评估提供了可靠的依据，利用分子影像学技术

可实现实时、无创监测，有助于及时调整治疗方案。

上述靶向颗粒酶B的NIRF探针和PET探针均具有

较好的靶向特异性，而PET探针由于成像方式的优

势，其组织穿透力强，成像结果更为准确，更适用于

临床转化。但是这些分子探针也存在一定不足，如

在靶部位的摄取较低、体内不稳定、易受体内其他环

境干扰等，对检测结果的准确性有一定影响。总的

来说，这些相关研究为免疫治疗疗效评估提供了宝

贵经验。未来还会有更多靶向颗粒酶B的分子探针

出现，为肿瘤免疫治疗疗效的精准评估提供思路。

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而，由于招募患者数量有限，后续还需要进行更多的

Ga-grazytracer在监测多种免疫疗法在不同肿

瘤中的疗效方面有一定优势，在评价肿瘤对免疫治

疗的响应方面效果优于

18

F-FDG。初步临床研究证

实了

68

Ga-grazytracer PET显像在肿瘤免疫治疗疗效

究提供了基础。

监测中的应用价值，为未来进行更大规模的临床研

2.3　酶剪切类PET探针

64

Cu-GRIP B　ZHAO等

［21］

根据一种名为相互作用肽（RIP）的长链肽设计了一

64

个靶向颗粒酶B的PET探针

Cu-GRIP B。GRIP B

的具体结构是在IEPD上连接一个与放射性同位素

偶联的无毒抗菌肽（AMP），以及一段阻止AMP转变

为螺旋构象的肽链，这使得其能够保持直链。在被

细胞外的颗粒酶B剪切后，放射性标记的AMP被释

放，发生构象变化形成螺旋结构，并沉积在附近的细

胞膜内，紧密结合到磷脂双分子层上。与上述两类

短肽探针有所不同，GRIP B使用放射性核素

Cu进

64

64

行标记以获得

64

Cu-GRIP B，Cu的半衰期为12.7 h，

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这与长链肽的药代动力学较为匹配。并且，该探针

可在胞外被识别并剪切后结合在细胞膜上，不会进

入细胞内。

64

度，与重组人颗粒酶B孵育30 min后会完全转变为

探针在小鼠体内的血浆清除半衰期约为8 min，主要

通过肾脏代谢。学者们对CT26小鼠进行抗PD1和

抗CTLA4联合治疗，治疗后注射

64

Cu-GRIP B，静态

瘤摄取在注射后2 h已明显高于未治疗组，且24 h后

图像的感兴趣区分析显示，治疗组

64

Cu-GRIP B的肿

依旧有明显的放射性积聚。通过动态PET采集图像

Cu-GRIP B具有较高的放射性标记产率和纯

剪切产物，同时在小鼠血清中也有较高的稳定性。

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得到的时间—活性曲线显示，治疗组小鼠肿瘤

中

64

Cu-GRIP B积累迅速，注射后10 min内达到5%

ID/g。然而，未治疗组小鼠肿瘤中的放射性示踪剂

摄取量明显较低，且不会随时间变化。注射后2 h的

生物分布研究结果显示，治疗组小鼠脾脏摄取也显

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山东医药2023 年第 63 卷第 8 期

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