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心血管病学进展２０２３年４月第４４卷第４期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．４

肠道微生物细胞外囊泡对心血管系统影响的研究进展

黄露霈

１

　成泽东

２

（１．辽宁中医药大学研究生学院，辽宁沈阳１１００００；２．辽宁中医药大学科技处，辽宁沈阳１１００００）

【摘要】心血管疾病（ＣＶＤ）在中国发病率居高不下，动脉粥样硬化是多数心血管疾病的主要病理因素，但其发病机制仍不明

确。近年来国内外学者逐步意识到肠道菌群在ＣＶＤ中发挥不可替代的作用，而肠道微生物分泌的细胞外囊泡（ＥＶｓ）与自体细胞来

源的ＥＶｓ类似，在细胞间通信、增殖、分化和炎症等过程中起重要作用。目前国内外关于ＥＶｓ在ＣＶＤ的研究集中于宿主细胞来源的

ＥＶｓ，然而肠道细菌来源的ＥＶｓ在炎症反应、脂质摄取和血管功能障碍方面的作用同样不可忽视，同时肠道来源的ＥＶｓ因其特性或

能成为药物载体和治疗靶点，有望通过疫苗接种实现对ＣＶＤ的防治。现就肠道菌群的ＥＶｓ对心血管系统的作用进行阐述，以期为

ＣＶＤ的发病机制和治疗价值提供理论依据。

【关键词】肠道菌群；细胞外囊泡；心血管疾病

【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２３０４０１５

ＥｆｆｅｃｔｏｆＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｉｃｒｏｂｉａｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＶｅｓｉｃｌｅｓｏｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ

１２

ＨＵＡＮＧＬｕｐｅｉ，ＣＨＥＮＧＺｅｄｏｎｇ

（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ，ＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００００，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ；

２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００００，

Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ（ＣＶＤ）ｉｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈｉｎＣｈｉｎａ，ａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｓｔｈｅｍａｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒ

ｍｏｓｔｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ｈｏｗｅｖｅｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｈａｓｎ’ｔｂｅｅｎｆｉｇｕｒｅｄｏｕｔｙｅｔ．Ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓａｔｈｏｍｅａｎｄ

ａｂｒｏａｄｈａｖｅｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｔｈａｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｐｌａｙｓａｎｉｒｒｅｐｌａｃｅａｂｌｅｒｏｌｅｉｎＣＶＤ，ａｎｄｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ（ＥＶｓ）ｆｒｏｍｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｉｓ

ｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｏｓｅｆｒｏｍｈｏｓｔｃｅｌｌｓｔｈａｔｔｈｅｙａｌｓｏｈａｖｅａｈｕｇｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄ

ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＴｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓａｂｏｕｔｔｈｅＥＶｓｏｆＣＶＤａｒｅｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｏｎｈｏｓｔｃｅｌｌｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＥＶｓｆｒｏｍｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｆｌｏｒａａｌｓｏｈａｓａ

，ｌｉｐｉｄｕｐｔａｋｅ，ｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ，ＥＶｓｆｒｏｍｇｕｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

ｍａｙｂｅｃｏｍｅｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅｓｅＥＶｓａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣＶＤｂｙｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．

ＴｈｉｓｐａｐｅｒｅｘｐｏｕｎｄｓｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＥＶｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｔｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏ

ｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＣＶＤ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ；Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ

　　心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）已成为

世界范围内导致死亡和残疾的主要原因，而动脉粥样

硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是心肌梗死、卒中和不稳定

１］

型心绞痛等ＣＶＤ的主要病理因素

［

。ＡＳ是一种慢性

中的功能成为疾病机制研究的新热点。

目前在ＣＶＤ中研究最多的是宿主细胞（内皮细

胞、巨噬细胞、树突状细胞等）来源的ＥＶｓ，与炎症、血

１］

管功能障碍密切相关

［

。而肠道来源的ＥＶｓ携带多

ＶＤ的始动阶段，其发病机

炎性动脉疾病，是大部分

Ｃ

制尚不清楚，与炎症、氧化应激、免疫反应和感染密切

２］

相关

［

，而肠道微生物区系作为炎症反应的刺激点之

ＶＤ中起

种蛋白、遗传物质、酶和代谢产物等，同样在

Ｃ

着不可忽视的作用。现主要对ＥＶｓ的主要功能及其

影响心血管系统的作用机制进行阐述，以期为ＣＶＤ的

诊断与治疗提供理论依据。

１　肠道微生物区系和ＡＳ

人体是一个超有机体，微生物通常与宿主为共生

一，在ＡＳ和ＣＶＤ的发生和发展中有重要作用，微生物

ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＥＶｓ）及其在来源的细胞外囊泡（

细胞内和细胞间的沟通、携带物呈递和宿主免疫调节

基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１６７４０７８）；辽宁省应用基础研究计划项目（２０２２ＪＨ２／１０１３０００４３）；辽宁中医药大学自然科学类重点项

目（２０２１ＬＺＹ０３７）

通信作者：成泽东，Ｅｍａｉｌ：８９３５５４６２２＠ｑｑ．ｃｏｍ

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心血管病学进展２０２３年４月第４４卷第４期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．４

３］９，１３］

与其生存能力正相关

［

和互利的关系

［

。而肠道中的万亿细菌、病毒等构成。

肠道微生物区系，肠道微生物区系通过释放代谢产

３］

物，激活先天受体来影响宿主

［

。肠道微生物区系主

ＢＥＶｓ是细菌的“远程武器”。ＢＥＶｓ携带的黏附

１４］

；ＢＥＶｓ的微生物／病分子可帮助细菌入侵宿主细胞

［

要由两个细菌门组成，即拟杆菌门和厚壁菌门，占人

类肠道菌群的９０％以上。

近十年的研究证明了肠道微生物群与ＣＶＤ之间

４］

。肠道菌群作为炎症的扳机点，脂质代的因果联系

［

原体相关分子模式也可与宿主来源的宿主模式识别

受体接触，引起宿主免疫耐受或免疫反应。此外，

ＢＥＶｓ含有多种毒力因子，可抑制其他细菌生长、截获

养分、损害其功能和防御能力以帮助亲本细菌成功定

１４］

。植生态位

［

谢和糖代谢的关键阶段，在心血管系统中的调节作用

不容忽视。

２　肠道细菌来源的ＥＶｓ的结构与功能

ＥＶｓ是一种由原核生物、真核生物和古生物释放

的双层膜结构囊泡状小体，直径为３０～１０００ｎｍ，拥有

５］

与亲本细胞相似的细胞膜

［

，本质上是一种普遍的、

６］

可远距离运输的细胞间通信媒介

［

。

７］

１９６５年Ｂｉｓｈｏｐ等

［

首次发现了细菌的细胞外囊

３　肠道来源的ＥＶｓ对心血管系统的作用

肠道屏障受损和内毒素血症是ＣＶＤ发展过程中

Ｖｓ到达体循环的途径主的关键介质，而如今微生物Ｅ

１５］

要是基于肠道渗漏理论。已有研究

［

证明ＢＥＶｓ可

从肠道转移到不同哺乳动物的单个细胞中，而ＢＥＶｓ

的转移不仅可在肠道上皮细胞内诱导短期效应，而且

还通过靶向肠道干细胞而产生遗传变化。肠屏障破

坏后，有毒物质（如ＢＥＶｓ）进入血液引起炎症，而这又

１６１７］

进一步破坏肠道通透性

［

，这会引起血清连蛋白

ｂａｃｔｅｒｉａｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＢＥＶｓ），它是由细菌泡（

释放的纳米级的脂质球形双层膜结构，大小为２０～

４００ｎｍ，密度为１．１３３～１．２０１ｇ／ｍＬ，携带了如肽、蛋

白质（周质、细胞质、外膜蛋白等）、核酸、毒素、脂多糖

（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）、磷脂、离子代谢物及信号分

８］

子等物质

［

，可与宿主和其他细菌进行长距离的信息

Ｚｏｎｕｌｉｎ）和含ＬＰＳ的ＢＥＶｓ水平升高。在稳定状态（

下，少量ＢＥＶｓ仍可通过肠上皮的跨细胞作用逃逸到

１８］

。黏膜下通过血液传播

［

动脉硬化和炎症反应常贯穿ＣＶＤ始终，而肠道菌

１９］

群与二者有显著的相互作用关系。Ｚｉｇａｎｓｈｉｎａ等

［

在

传递。不同种类的ＢＥＶｓ在结构、大小、密度和分子量

９］

，而ＢＥＶｓ的功能与结构和其携带组成上是不同的

［

ＡＳ斑块中发现了细菌的ＤＮＡ，这些细菌主要来源于

肠道，如金黄色葡萄球菌、牙龈卟啉单胞菌等。在肠

道中，柯林斯菌属和乳酸杆菌属在ＡＳ患者中高表达，

４］

而罗氏菌属和拟杆菌属减少

［

。革兰氏阴性菌广泛

物有密切联系。革兰氏阴性菌产生的３种ＢＥＶｓ中，

以外膜囊泡（ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＯＭＶｓ）最为常

见，大小为５０～２５０ｎｍ。革兰氏阳性菌主要通过内溶

素触发的细胞死亡产生细胞质膜囊泡，它们通过脂磷

ｏｌｌ样受体２激活免疫壁酸与细胞质膜连接，依赖Ｔ

８］

细胞

［

。

存在于胃肠道中，细菌丰度的变化引起ＢＥＶｓ释放增

ＢＥＶｓ的携带物质或许会激发机体慢性炎症，促进加，

血管损伤和脂质摄取，已报道的ＢＥＶｓ影响动脉粥样

［２０３１］

硬化的相关机制见表１。

ＢＥＶｓ释放是普遍存在的，在多种肠道共生菌和

宿主通信不涉及直病原菌中都能观察到，双向的细菌

接细胞接触，微生物和宿主来源的ＥＶｓ都是这种域间

１０］

串扰的关键因素

［

，这是肠道微生物介导病原体宿

１１］

主相互作用的功能单元

［

。

３１　幽门螺杆菌

幽门螺杆菌常定植于胃肠道，大部分存在于黏膜

层，其ＯＭＶｓ通常被肠上皮细胞通过内吞作用摄取，目

３２］

前无进入血液循环的证据

［

。幽门螺杆菌ＯＭＶｓ的

ＢＥＶｓ是独立的０分泌系统（ｔｙｐｅ０ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ

ｓｙｓｔｅｍ，Ｔ０ＳＳ）。分泌系统是通过细胞膜输出生物分子

帮助细菌定植的工具，这些大分子结构能将蛋白质和

１２］

ＤＮＡ运送到细胞外或靶细胞中

［

，具有以下作用：

细胞毒素相关基因Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅＡ，

ＣａｇＡ）和ＬＰＳ通过活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，

ＲＯＳ）／核因子Ｂ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＢ，ＮＦＢ）信号通路

κκκ

３３］

促使内皮损伤，加速ＡＳ斑块的形成

［

。幽门螺杆菌

（１）致病作用；（２）协同作用；（３）拮抗作用。因此

ＢＥＶｓ能改善细菌的适应性，并促进菌群之间以及宿

０ＳＳ。主和微生物之间的相互作用，被称为Ｔ

ＢＥＶｓ是细菌的“防御工程”。ＢＥＶｓ是应激反应

的体现，不同菌株的ＢＥＶｓ产生速率是不同的，当细菌

受到外界因素（如温度、氧气、铁、抗生素等）刺激时会

大量释放，ＢＥＶｓ是一种保护机制，它的产生量和速率

ＥＶｓ还可通过ｍｉＲ２５／ＫＬＦ２轴调节ＮＦＢ信号通路

κ

靶向调控人脐静脉内皮细胞，使人脐静脉内皮细胞内

的ＮＦＢ活性增强，血管细胞黏附分子１（ｖａｓｃｕｌａｒ

κ

ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＶＣＡＭ１）、细胞间黏附分子１

（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＩＣＡＭ１）、白细胞介

６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６，ＩＬ６）、单核细胞趋化蛋白１水平显素

２０］

著升高

［

，引起血栓形成和血管炎症反应。此外，幽

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心血管病学进展２０２３年４月第４４卷第４期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．４

门螺杆菌感染通过宿主细胞外切体来损害患者和小

２１］

鼠的内皮功能

［

。

表１　肠道微生物ＥＶｓ对ＡＳ作用机制

ＢＥＶｓ来源

幽门螺杆菌

机制

ＣａｇＡ阳性幽门螺杆菌ＯＭＶｓ可通过激活ＲＯＳ／ＮＦＢ信号通路引起内皮损伤，进而加速ＡＳ斑块的

κ

形成；ＣａｇＡ阳性幽门螺杆菌ＯＭＶｓ提高了胆固醇水平；幽门螺杆菌ＯＭＶｓ能引起人脐静脉内皮细

胞的增殖抑制和凋亡

脆弱拟杆菌和多形拟杆菌ＭＶｓ均显著增加人体肠道Ｃａｃｏ２细胞中ＮＰＣ１Ｌ１的表达，引起肠道胆固醇吸收增加和脂质两种Ｏ

堆积；增加动脉内中膜厚度、ＶＣＡＭ１和ＩＣＡＭ１的含量

嗜黏蛋白阿克曼菌可减轻体重和脂肪重量，减少脂肪组织；改善机体炎症，降低血糖和胆固醇水平；通过影响相关基因

ＰＡＲ，以减少泡沫细胞和炎症反应减轻肥胖；激活Ｐ

大肠杆菌

致病性古菌

牙龈卟啉单胞菌

使心肌细胞受损，心壁厚度增加，心率加快；引起血管钙化；使血液中肌钙蛋白显著增加

ＭＰ９释放以增加ＡＳ斑块不稳定性增加自由基形成，促使Ｍ

ＭＶｓ促进血管平滑肌细胞钙化；引起血栓形成，增加血管通透性，诱发血管炎症牙龈假单胞菌Ｏ

２７２８］［

［２９］

［３０３１］

［２４２６］

２２２３］［

参考文献

［２０２１］

　　注：ＣａｇＡ，细胞毒素相关基因Ａ；ＲＯＳ，活性氧；ＮＦＢ，核因子Ｂ；ＶＣＡＭ１，血管细胞黏附分子１；ＩＣＡＭ１，细胞间黏附分子１；ＮＰＣ１Ｌ１，尼曼匹克

κκ

Ｃ１型类似蛋白１；ＰＰＡＲ，过氧化物酶体增殖物激活受体；ＭＭＰ９，基质金属蛋白酶９。

３２　拟杆菌

高胆固醇血症是ＣＶＤ的主要致病因素之一，革兰

氏阴性菌ＯＭＶｓ不仅能通过破坏肠道屏障来影响

ＣＶＤ患者脂质代谢，加速脂质堆积和ＡＳ斑块的形成。

尼曼匹克Ｃ１型类似蛋白１（ＮｉｅｍａｎｎＰｉｃｋＣ１ｌｉｋｅ１，

ＮＰＣ１Ｌ１）位于小肠黏膜上皮细胞中，是肠道胆固醇转

运入血的关键蛋白，脆弱拟杆菌和多形拟杆菌的

ＯＭＶｓ通过提高ＮＰＣ１Ｌ１水平，引起肠道胆固醇吸收

增加，这与胆固醇运输、脂类稳态和胆固醇稳态密切

２２］

相关

［

。此外，高水平的ＮＰＣ１Ｌ１也与血管内皮功能

障碍相关，增加动脉内中膜厚度、ＶＣＡＭ１和ＩＣＡＭ１

２３］

的含量

［

。

３３　嗜黏蛋白阿克曼菌

嗜黏蛋白阿克曼菌是一种黏蛋白降解菌，是人类

肠道微生物中含量最丰富的单一物种之一，近年关于

２４］

其对肥胖的机制研究

［

较多，肥胖是ＣＶＤ的危险因

素之一，可导致血脂异常及胰岛素抵抗。嗜黏蛋白阿

克曼菌与其ＥＶｓ作用相近，其ＥＶｓ并未直接影响ＡＳ

的症状或临床指标，而是通过增加紧密连接蛋白的表

达，改善由高脂血症引起的肠道屏障通透性，显著减

少高脂小鼠体重和脂肪重量，明显降低血糖、胆固醇

水平和代谢性炎症反应以此间接地改善心血管系

２５］

统

［

。此外，普拉梭菌和嗜黏蛋白阿克曼菌ＥＶｓ均能

使过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ

，ＰＰＡＲ）激活，以降低血脂ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ

２６］

水平和炎症反应，提高斑块的稳定性

［

。

３４　大肠杆菌

大肠杆菌是人类肠道中的机会致病菌，在ＣＶＤ患

者体内该菌种数量显著增加，且在人类ＡＳ斑块中发

［３４］２７］

现了来自大肠杆菌的ＬＰＳ。一项研究

［

表明，大肠

ＭＶｓ可诱导心肌细胞出现不规则钙振荡，血液杆菌Ｏ

中肌钙蛋白显著增加，心壁厚度增加，心率加快；此外

ＯＭＶｓ还能引起血管钙化，能提高促炎细胞因子肿瘤

坏死因子、ＩＬ６等的表达，促进ＣＶＤ发生和发展，损

α

伤心肌细胞和心功能。来自尿路致病性大肠杆菌、铜

绿假单胞菌和淋球菌的ＯＭＶｓ能诱导依赖Ｂ细胞淋巴

瘤因子２家族成员促凋亡蛋白（ＢＣＬ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／

ｋｉｌｌｅｒ，ＢＡＫ）途径和非依赖ＢＡＫ途径的线粒体凋亡，使

ＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３巨噬细胞激活Ｎ

（ＮＯＤｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３，ＮＬＲＰ３）

２８］

炎症小体介导的免疫反应

［

，ＮＬＲＰ３炎症小体是驱动

血管炎症反应的关键因素。虽然目前无大肠杆菌、铜

ＭＶｓ通过线粒体凋亡影响心血绿假单胞菌和淋球菌Ｏ

管系统的直接证据，但线粒体凋亡与ＡＳ、心肌梗死和

心房颤动等ＣＶＤ关系密切，在ＣＶＤ发病机制研究方

面有重大潜力。

３５　古菌

古菌病毒也是肠道微生物区系中的重要组成部

分，经检测共有５６个古菌种存在于肠道，其中以产甲

［３５］

古菌的存在与ＡＳ的加重呈正烷古菌属最为丰富，

３６］２９］

相关

［

。Ｍｏｒｅｎｏ等

［

在重症急性心肌梗死患者血清

中检测到大量具有高负电荷的古菌微泡

（ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＭＶｓ）。古菌ＭＶｓ数量与ＡＳ严重程度

成正比，而在重症患者的不稳定斑块中，肺炎支原体

和古菌的共生会加剧外周血中这两种病原体ＭＶｓ的

释放，引起血清基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９，ＭＭＰ９）水平显著升高，ＭＭＰ９引起

的氧化应激与斑块破裂和血栓形成密切相关。

３６　牙龈卟啉单胞菌

牙龈卟啉单胞菌属于口腔菌群，但ＣＶＤ与口腔菌

群间的联系已得到证实，同时口腔菌群与肠道菌群存

３７］

。牙龈假单在相互作用，口腔细菌仍可定植于肠道

［

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心血管病学进展２０２３年４月第４４卷第４期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．４

３８］

胞菌及其ＯＭＶｓ可聚集血小板促使ＡＳ血栓形成

［

，５　展望

牙龈卟啉单胞菌ＯＭＶｓ还能直接损伤血管内皮细胞，

３０３１］

还可引起血管平滑肌细胞钙化

［

。此外，其ＯＭＶｓ

目前肠道菌群与ＣＶＤ的相关研究还局限于有限

宿主之间的相互作用，胃肠道细菌ＥＶｓ数量的病原体

对ＣＶＤ、ＡＳ、心肌梗死等作用机制研究仍处于初级阶

段。由于革兰氏阳性菌的研究相对缺乏，本文主要聚

Ｖｓ对ＣＶＤ的影响，但革兰氏阳性焦于革兰氏阴性菌Ｅ

Ｖｓ又会对ＣＶＤ加重或缓解产生什么作用，不同来菌Ｅ

ＥＶｓ如何参与ＣＶＤ的发生和源、种类和产生途径的Ｂ

ＶＤ中是否存在共同的致病ＢＥＶｓ，目发展，在不同的Ｃ

前相关的研究与信息相对较少，这将给基于肠道菌群

探讨ＣＶＤ的发病机制和治疗方案提供不一样的视角。

参考文献

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［５］ＰｅｎｇＭ，ＬｉｕＸ，ＸｕＧ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｓｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

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［６］ＫａｌｌｕｒｉＲ，ＬｅｂｌｅｕＶＳ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｙ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆ

ｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２０，３６７（６４７８）：ｅａａｕ６９７７．

［７］ＢｉｓｈｏｐＤＧ，ＷｏｒｋＥ．ＡｎｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ

ｇｒｏｗｎｕｎｄｅｒｌｙｓｉｎｅｌｉｍｉｔｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＪ，１９６５，９６（２）：５６７５７６．

［８］ＴｕｌｋｅｎｓＪ，ｄｅＷｅｖｅｒＯ，ＨｅｎｄｒｉｘＡ．Ａｎａｌｙｚｉｎｇｂａｃｔｅｒｉａｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎ

ｈｕｍａｎｂｏｄｙｆｌｕｉｄｓｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌｓｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ

ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＰｒｏｔｏｃ，２０２０，１５（１）：４０６７．

［９］ＴｏｙｏｆｕｋｕＭ，ＮｏｍｕｒａＮ，ＥｂｅｒｌＬ．Ｔｙｐｅｓａｎｄｏｒｉｇｉｎｓｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅ

ｖｅｓｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１９，１７（１）：１３２４．

［１０］ＤíａｚＧａｒｒｉｄｏＮ，ＢａｄｉａＪ，ＢａｌｄｏｍàＬ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎ

ｉｎｔｅｒｋｉｎｇｄｏｍｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｇｕｔ［Ｊ］．ＪＥｘｔｒａｃｅｌｌＶｅｓｉｃｌｅｓ，２０２１，１０（１３）：

ｅ１２１６１．

［１１］ＣｈｅｌａｋｋｏｔＣ，ＣｈｏｉＹ，ＫｉｍＤＫ，ｅｔａｌ．Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａｄｅｒｉｖｅｄ

ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｇｕｔｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｉｇｈｔ

［Ｊ］．ＥｘｐＭｏｌＭｅｄ，２０１８，５０（２）：ｅ４５０．ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ

［１２］ＣｏｓｔａＴＲ，ＦｅｌｉｓｂｅｒｔｏＲｏｄｒｉｇｕｅｓＣ，ＭｅｉｒＡ，ｅｔａｌ．ＳｅｃｒｅｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓｉｎＧｒａｍ

ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａ：ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎｓｉｇｈｔｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，

２０１５，１３（６）：３４３３５９．

［１３］ＨｕａｎｇＷ，ＭｅｎｇＬ，ＣｈｅｎＹ，ｅｔａｌ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒ，２０２２，１４０：

１０２１１５．

［１４］ＷａｎｇＹ，ＨｏｆｆｍａｎｎＪＰ，ＢａｋｅｒＳＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ

ｂｉｏｆｉｌｍｓｗｉｔｈｂａｃｔｅｒｉａｌｄｅｒｉｖｅｄｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＢＭＣＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，

２０２１，２１（１）：２３４．

［１５］ＢｉｔｔｅｌＭ，ＲｅｉｃｈｅｒｔＰ，ＳａｒｆａｔｉＩ，ｅｔａｌ．Ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌ

ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｂｙｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎｍｉｃｒｏｂｅｈｏｓｔｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ

［Ｊ］．ＪＥｘｔｒａｃｅｌｌＶｅｓｉｃｌｅｓ，２０２１，１０（１２）：ｅ１２１５９．

［１６］ＮｏｖａｌＲｉｖａｓＭ，ＷａｋｉｔａＤ，ＦｒａｎｋｌｉｎＭＫ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄＩｇＡ

ｐｒｏｖｏｋｅｉｍｍｕｎｅｖａｓｃｕｌｉｔｉｓｌｉｎｋｅｄｔｏｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，

２０１９，５１（３）：５０８５２１．ｅ６．

能通过裂解血小板内皮细胞黏附分子１来破坏血管

内皮通透性，这有助于免疫细胞通过内皮向动脉内膜

３１］

迁移来诱导血管炎症

［

。

４　肠道来源的ＢＥＶｓ在ＣＶＤ中的临床价值

４１　药物载体与治疗靶点

ＥＶｓ具有独特的低免疫原性、高稳定性及高特异

３９４０］

性等特点，在ＣＶＤ的治疗中有较大应用潜力

［

。天

然的或生物改造过的ＢＥＶｓ同样可作为药物载体，利

用其表面的配体受体识别、基因和表面修饰与宿主细

１３］

胞靶向结合

［

，将药物精确地输送到细胞内，起到特

异性、高效的治疗作用。天然的ＢＥＶｓ在生物修饰后

一定程度上能增强其稳定性、生物活性以及呈递、细

胞内转运和靶向结合能力

［４１］

。如产酶溶杆菌Ｃ３的外

４２］

膜ＯＭＶｓ可将抗生素输送到靶真菌生物体

［

。此外，

ＥＶｓ高特异性靶向结合能力使其能成为治疗靶由于Ｂ

４３］

点。Ｒｏｕｆａｉｅｌ等

［

提出，用ＬＰＳ刺激模式识别受体后，

Ｄ１１ｃ活化蛋白Ｃ，可在主动脉内皮细胞表面检测到Ｃ

能有效清除内膜中的衣原体而不会引起局部炎症反

２１］

应。Ｘｉａ等

［

证明中性鞘磷脂酶抑制剂ＧＷ４８６９抑制

＋

外切体分泌，可有效保护幽门螺杆菌感染小鼠的内皮

功能。

４２　疫苗制备

由于ＢＥＶｓ外膜成分能诱导免疫反应，且具有低

免疫原性和稳定性，因此还可制备疫苗来防治ＣＶＤ，

ＥＶｓ注射到患者体内将成为一或许将健康人群肠道Ｂ

４４］

种新方式

［

。目前已有将ＯＭＶｓ疫苗运用到脑膜炎、

淋病、肿瘤等疾病的研究报道

［４５４６］

。近年来有不少关

Ｓ的报道，如肺炎链球菌、于用细菌来源的疫苗治疗Ａ

４７４８］

牙龈卟啉单胞菌等

［

，用牙龈卟啉单胞菌从鼻腔进

／

行接种，显著减少了ＡｐｏＥ小鼠的ＡＳ斑块大小，治疗

效果可达到他汀类药物组水平；间隔６个月接受２次

１３价肺炎链球菌多糖疫苗接种，可使患者抗氧化低密

度脂蛋白ＩｇＧ和ＩｇＭ抗体显著增加，有效缓解因氧化

ＭＶｓ能更有效地低密度脂蛋白导致的免疫反应。而Ｏ

诱导体液免疫反应，ＯＭＶｓ疫苗不仅能作为异种抗原

４９］

载体，还具有跨属保护的潜力

［

。但ＢＥＶｓ来源的疫

４６］

ＯＭＶｓ能引起严重毒性反应

［

；由于苗也有局限性，

目前技术的缺陷，ＢＥＶｓ产量低，不足以形成规模；易

被其他细胞蛋白质污染；去污剂可能破坏其膜成分会

影响其特异性或呈递功能；ＢＥＶｓ在不同产生途径下

所携带的物质不同，激发的免疫反应是不同的，如何

进行ＢＥＶｓ筛选和剂量确定也是亟待解决的问题。

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心血管病学进展２０２３年４月第４４卷第４期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．４

［１７］ＣｈａｋａｒｏｕｎＲＭ，ＭａｓｓｉｅｒＬ，ＫｏｖａｃｓＰ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，

ａｎｄｔｉｓｓｕｅｂａｃｔｅｒｉａｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ：ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒｓｏｒｂｙｓｔａｎｄｅｒｓ？［Ｊ］．

Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，２０２０，１２（４）：１０８２．

［１８］ＳａａｄＭＪ，ＳａｎｔｏｓＡ，ＰｒａｄａＰＯ．Ｌｉｎｋｉｎｇｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｏ

［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ），２０１６，３１（４）：ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

２８３２９３．

［１９］ＺｉｇａｎｓｈｉｎａＥＥ，ＳｈａｒｉｆｕｌｌｉｎａＤＭ，ＬｏｚｈｋｉｎＡＰ，ｅｔａｌ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓｆｒｏｍＲｕｓｓｉａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈ

ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（１０）：ｅ０１６４８３６．

［２０］ＬｉＮ，ＬｉｕＳＦ，ＤｏｎｇＫ，ｅｔａｌ．ＥｘｏｓｏｍｅｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄｍｉＲ２５ｉｎｄｕｃｅｄｂｙＨ．ｐｙｌｏｒｉ

ｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｉｎｊｕｒｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＫＬＦ２［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔ

，２０１９，９：３６６．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ

［２１］ＸｉａＸ，ＺｈａｎｇＬ，ＣｈｉＪ，ｅｔａｌ．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｍｐａｉｒｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

［Ｊ］．ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ，２０２０，ｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａｎｅｘｏｓｏｍｅｍｅｄｉａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ

９（６）：ｅ０１４１２０．

［２２］ＢａｄｉＳＡ，ＭｏｔａｈｈａｒｙＡ，ＢａｈｒａｍａｌｉＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮｉｅｍａｎｎＰｉｃｋＣ１

Ｌｉｋｅ１（ＮＰＣ１Ｌ１）ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｏｐｐｏｓｉｔｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｂｙＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．ａｎｄ

［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂｒｅｌａｔｅｄｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎＣａｃｏ２ｃｅｌｌｌｉｎｅ

，２０２０，１９（１）：４１５４２２．Ｄｉｓｏｒｄ

［２３］孙常青，郭丽蓉，乔伟桐，等．ＮＰＣ１Ｌ１抑制剂对冠心病患者血管内皮功能的

Ｊ］．中国卫生标准管理，２０２１，１２（６）：１１４１１７．影响［

［２４］ＤíｅｚＳａｉｎｚＥ，ＭｉｌａｇｒｏＦＩ，ＲｉｅｚｕＢｏｊＪＩ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｄｅｒｉｖｅｄ

ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｏｎｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ

ｔｈｒｏｕｇｈｄｉｅｔ［Ｊ］．ＪＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０２２，７８（２）：４８５４９９．

［２５］ＡｓｈｒａｆｉａｎＦ，ＳｈａｈｒｉａｒｙＡ，ＢｅｈｒｏｕｚｉＡ，ｅｔａｌ．Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ—Ｄｅｒｉｖｅｄ

ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｓａｍｕｃｏｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｃｔｏｒｆｏｒａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｏｂｅｓｉｔｙｉｎ

ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１９，１０：２１５５．

［２６］ＭｏｏｓａｖｉＳＭ，ＡｋｈａｖａｎＳｅｐａｈｉＡ，ＭｏｕｓａｖｉＳＦ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆ

Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉａｎｄｉｔｓｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｏｎｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆ

ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＰＡＲｓａｎｄＡＮＧＰＴＬ４ｉｎｔｈｅＣａｃｏ２

ｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＤｉｓｏｒｄ，２０２０，１９（２）：１０６１１０６９．

［２７］ＳｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍＫ，ＰａｒｋＫＳ，ＷｉｋｓｔｒｍＪ，ｅｔａｌ．Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ

［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，ｖｅｓｉｃｌｅｓｃａｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｓｅｐｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ

７（１）：１７４３４．

［２８］ＣａｒｎｅｖａｌｅＲ，ＮｏｃｅｌｌａＣ，ＰｅｔｒｏｚｚａＶ，ｅｔａｌ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｆｒｏｍ

ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉｉｎｔｏｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８

（１）：３５９８．

［２９］ＭｏｒｅｎｏＣＲ，ＲａｍｉｒｅｓＪＡＦ，ＬｏｔｕｆｏＰＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｒｐｈｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ

ｓｅｒｕｍｎａｎｏｖｅｓｉｃｌｅｓｆｒｏｍｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓｓｔａｂｌｅａｎｄｉｎｆａｒｃｔｅｄ

ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣａｒｄｉｏｖａｓｃＭｅｄ，２０２１，８：６９４８５１．

［３０］ＹａｎｇＷＷ，ＧｕｏＢ，ＪｉａＷＹ，ｅｔａｌ．Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓｄｅｒｉｖｅｄｏｕｔｅｒ

ｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｐｒｏｍｏｔｅｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈ

ＥＲＫ１／２ＲＵＮＸ２［Ｊ］．ＦＥＢＳＯｐｅｎＢｉｏ，２０１６，６（１２）：１３１０１３１９．

［３１］ＦａｒｒｕｇｉａＣ，ＳｔａｆｆｏｒｄＧＰ，ＭｕｒｄｏｃｈＣ．Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ

ｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＪＤｅｎｔＲｅｓ，２０２０，９９（１３）：

１４９４１５０１．

［３２］ＱｉａｎｇＬ，ＨｕＪ，ＴｉａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｆｒｏｍｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ

ｉｎｆｅｃｔｅｄｃｅｌｌｓａｎｄｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

［Ｊ］．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２０２２，２７（２）：ｅ１２８７７．

［３３］ＷａｎｇＮ，ＺｈｏｕＦ，ＣｈｅｎＣ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｆｒｏｍ

ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌ，２０２１，９：６７３９９３．

［３４］ＤｅｏＰ，ＣｈｏｗＳＨ，ＨａｎＭＬ，ｅｔａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｏｕｔｅｒ

ｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓｆｒｏｍＧｒａｍｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａａｃｔｉｖａｔｅｓｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄ

［Ｊ］．ＮａｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０２０，５（１１）：１４１８１４２７．ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

［３５］李冉．基于宏基因组学的人体不同部位的古菌及古菌病毒研究［Ｄ］．深圳：

中国科学院大学（中国科学院深圳先进技术研究院），２０２２．

［３６］ＲｏｓｅｎｆｅｌｄＭＥ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｄｉｒｅｃｔｖｅｒｓｕｓｉｎｄｉｒｅｃｔ

ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３，１３（２）：１５４１６０．

［３７］ＧａｏＬ，ＸｕＴ，ＨｕａｎｇＧ，ｅｔａｌ．Ｏｒａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓ：ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｉｎ

［Ｊ］．ＰｒｏｔｅｉｎＣｅｌｌ，２０１８，９（５）：４８８５００．ｏｒａｌｃａｖｉｔｙａｎｄｗｈｏｌｅｂｏｄｙ

［３８］ＳｈａｒｍａＡ，ＮｏｖａｋＥＫ，ＳｏｊａｒＨＴ，ｅｔａｌ．Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓｐｌａｔｅｌｅｔ

：ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓａｒｅｐｏｔｅｎｔａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｍｕｒｉｎｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｃｔｉｖｉｔｙ

［Ｊ］．ＯｒａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１５（６）：３９３３９６．ｐｌａｔｅｌｅｔｓ

［３９］李俊，彭泽琳，张良清．外泌体药物递送载体构建及治疗心血管疾病的研

究进展［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，２０２１，３５（７）：７４６７４９．

［４０］ｄｅＡｂｒｅｕＲＣ，ＦｅｒｎａｎｄｅｓＨ，ｄａＣｏｓｔａＭａｒｔｉｎｓＰＡ．Ｎａｔｉｖｅａｎｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ

［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌ，２０２０，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ

１７（１１）：６８５６９７．

［４１］ＧａｏＪ，ＷａｎｇＳ，ＷａｎｇＺ．Ｈｉｇｈｙｉｅｌｄ，ｓｃａｌａｂｌｅａｎｄｒｅｍｏｔｅｌｙｄｒｕｇｌｏａｄｅｄ

ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ（ＥＶｓ）ｆｏｒａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ

［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１７，１３５：６２７３．

［４２］ＭｅｅｒｓＰＲ，ＬｉｕＣ，ＣｈｅｎＲ，ｅｔａｌ．Ｖｅｓｉｃｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｈｅａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｏｆ

Ｊ］．ＡｐｐｌＥｎｖｉｒｏｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，８４（２０）：ＬｙｓｏｂａｃｔｅｒｅｎｚｙｍｏｇｅｎｅｓＣ３［

ｅ０１３５３１８．

［４３］ＲｏｕｆａｉｅｌＭ，ＧｒａｃｅｙＥ，ＳｉｕＡ，ｅｔａｌ．ＣＣＬ１９ＣＣＲ７ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｖｅｒｓｅ

ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓｃｌｅａｒｓＣｈｌａｍｙｄｉａｍｕｒｉｄａｒｕｍｆｒｏｍｔｈｅ

ａｒｔｅｒｉａｌｉｎｔｉｍａ［Ｊ］．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１７（１１）：１２６３１２７２．

［４４］ＭｃＱｕａｄｅＪＬ，ＤａｎｉｅｌＣＲ，ＨｅｌｍｉｎｋＢＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｔｏ

ｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１９，２０（２）：

ｅ７７ｅ９１．

［４５］ＭｉｃｏｌｉＦ，ＭａｃＬｅｎｎａｎＣＡ．Ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｖａｃｃｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０２０，５０：１０１４３３．

［４６］ＰａｒｋＫＳ，ＳｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍＫ，ＣｒｅｓｃｉｔｅｌｌｉＲ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｂａｃｔｅｒｉａｌｖｅｓｉｃｌｅｓ

ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｕｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｓｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ

ＥｘｔｒａｃｅｌｌＶｅｓｉｃｌｅｓ，２０２１，１０（９）：ｅ１２１２０．

［４７］ＨａＨＳ，ＫｉｍＴＹ，ＨａｎＳＪ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔ

Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｍｐａｒａｔｏｒｏｆｓｔａｔｉｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰｅｅｒＪ，

２０２１，９：ｅ１１２９３．

［４８］ＧｒｉｅｖｉｎｋＨＷ，ＧａｌＰ，ＯｚｓｖａｒＫｏｚｍａＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａ１３ｖａｌｅｎｔｃｏｎｊｕｇａｔｅ

ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｖａｃｃｉｎｅｏｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄｉｚｅｄＬＤＬａｎｄ

ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｉｎｍａｎ，ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．

Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｂａｓｅｌ），２０２０，９（１１）：３４５．

［４９］ＷｏｌｆＤ，ＬｅｙＫ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，

２０１９，１２４（２）：３１５３２７．

收稿日期：２０２２０８０３

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