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·2278·

中国免疫学杂志2021年第37卷

doi：10.3969/.1000-484X.2021.18.019

·专题综述·

线粒体调节NLRP3炎性体活化的研究进展

①

李露茜邓小明（海军军医大学长海医院麻醉学部，上海200433）

R392.11文献标志码A文章编号1000-484X（2021）18-2278-04中图分类号

［摘要］NLRP3炎性体过度活化参与糖尿病、肥胖、痛风、炎症性肠病、恶性肿瘤、感染等多种疾病的发病。明确NL‐

RP3炎性小体的激活机制，是治疗相关疾病的前提。线粒体是真核细胞的能量工厂，但越来越多的研究发现，线粒体参与机体

炎性体的活化。本文对近年来线粒体调节NLRP3炎性体活化的研究进行总结，以期为临床治疗相关疾病提供新的思路。

［关键词］NLRP3炎性体；线粒体；免疫调节

内的免疫调控。线粒体通过产生mtROS、释放mtDNA、作为炎性体成分的停泊位点、调节糖代谢、脂质代谢等机制调控NLRP3

AdvancesinmitochondriaregulatingNLRP3inflammasomeactivation

LILu-Xi，mentofAnesthesiology，ChanghaiHospital，NavalMedicalUniversity，Shanghai

200433，China

［Abstract］TheexcessiveactivationofNLRP3inflammasomeplaysacriticalroleinthepathogenesisofdiabetes，obesity，uar‐

thritis，inflammatoryboweldisease，malignanttumors，yingtheactivationmechanismofNLRP3inflamma‐

ratingROS，releasingmtDNA，providingsitesforinflamma‐

somegathering，alteringglucoseandlipidmetabolism，

articlesummarizesrecentadvancesinmitochondrialregulationofNLRP3inflammasomeactivationtoprovidenewideasforclinical

treatmentofrelateddiseases.

［Keywords］NLRP3inflammasome；Mitochondria；Immuneregulation

ondriaistheenergyfactoryineukaryoticcells，however，reportsonthemitochondriaregu‐

炎性体是由NOD样受体家族（NODlikerecep‐

tors，NLRs）参与组装的位于胞内的一类多蛋白复合

物。作为固有免疫系统的重要组成部分，炎性体在

免疫和疾病发生发展过程中发挥重要作用。炎性

体主要分为4种类型：NLRP1、NLRP3、NLRC4和

AIM2（absentinmelanoma2），目前对NLRP3炎性体

种炎症性疾病相关，如痛风、动脉粥样硬化、糖尿

病、肥胖、阿尔兹海默症、炎症性肠病、恶性肿瘤、感

染等

［1-2］

。明确NLRP3炎性体的激活机制，对于治疗

NLRP3炎性体相关疾病尤为重要。

线粒体是真核细胞胞浆中由双层磷脂膜包被

的研究最为透彻。NLRP3炎性体的过度活化与多

的细胞器，线粒体膜与膜间腔内含有大量参与细胞

代谢的酶以及少量线粒体DNA。线粒体是细胞的

能量工厂，通过氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供代

谢、生长所需的能量，近年来，越来越多的研究发

现，线粒体在细胞中发挥的作用远不限于此。线粒

体可以调节免疫细胞对感染和组织损伤的反应，介

导炎症信号传导

［3］

。

本文综述了线粒体调节NLRP3炎性体活化机

制的最新进展，以期为临床治疗相关疾病提供新的

靶标和思路。

1NLRP3结构特点

NLRP3炎性体主要位于细胞胞浆，其主要结构

①本文受国家自然科学基金（81772105）资助。

究，E-mail：lucile0000@。

包括3部分：核心蛋白NLRP3、转接蛋白凋亡斑

作者简介：李露茜，女，在读硕士，主要从事脓毒症的基础与临床研

通信作者及指导教师：邓小明，男，博士，主任医师，教授，博士生导

师，主要从事脓毒症的基础与临床研究，

E-mail：deng_x@。

点蛋白（apoptoticspeckproteincontainingaCARD，

（caspase-1）。NLRP3由氨基末端的吡啶结构域

ASC）和效应蛋白半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白1

（pyrindomain，PYD）、中央的NACHT结构域（do‐

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李露西等线粒体调节NLRP3炎性体活化的研究进展第18期

·2279·

mainpresentinNAIP，CIITA，HET-EandTP1）和羧

LRR）结构域3部分构成，其中NACHT结构域具有

此外，活化的Caspase1裂解胞内的gasderminD

（GSDMD），生成GSDMDN-末端，GSDMDN-末端与

细胞膜所含磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰丝氨酸结

合，在细胞膜上形成10~14nm的孔洞，介导细胞焦

亡，同时释放IL-1β、IL-18

［11-13］

。

基末端的富亮氨酸重复序列（leucine-richrepeat，

ATPase活性，介导NLRP3的聚合，LRR结构域通过

折叠、结合NACHT结构域从而抑制NACHT发挥作

白酶募集结构域（caspase-activatingandrecruitment

用

［4］

。ASC由氨基末端的PYD和羧基末端的胱天蛋

domain，CARD）组成。caspase1包含氨基末端的

CARD，中间的大催化结构域（p20）和羧基末端的小

号刺激细胞后，NLRP3通过NACHT相互连接，寡聚

的NLRP3通过PYD-PYD相互作用募集ASC

［5］

，ASC

再通过CARD-CARD相互作用募集pro-caspase1。

生成p33（包含CARD和p20）和p10的复合物，该复

pro-caspase1结合ASC后，p20和p10之间自我裂解，

合物仍与ASC结合，此时蛋白酶解活性最强。而后

CARD和p20之间裂解，释放出p20-p10，并从ASC

（NIMA-relatedkinase7，NEK7）是一种丝氨酸-苏氨

酸激酶，细胞有丝分裂时，其位于纺锤体两端，控制

胞质的分裂。最近研究发现NEK7在NLRP3炎性小

体激活过程中发挥着重要作用，NLRP3的LRR结构

域与NEK7结合后，才能被激活，Nek7敲除小鼠的巨

噬细胞在LPS与ATP刺激后，炎症因子产生减少，且

性体的激活无关

［7-8］

。

NEK7只调控NLRP3炎性体的激活过程，与其他炎

催化亚基结构域（p10）三个结构域。炎性体活化信

3

3.1

线粒体与NLRP3活化

氧化磷酸化障碍线粒体是通过有氧代谢产

生ATP为细胞提供能量的细胞器，作为氧化磷酸化

的副产物，线粒体持续产生细胞活性氧（mitochon‐

drialreactiveoxygenspecies，mtROS），而在细胞应

激期间，mtROS的水平会显著增加，其进入胞质后

可活化NLRP3炎性体

［14］

。线粒体自噬通过清除受

损、功能异常的线粒体，降低mtROS，从而抑制NL‐

RP3炎性小体活化，使用线粒体自噬抑制剂可促使

NLRP3炎性体活化

［15］

。咪喹莫特（Imiquimod）是一

线粒体复合物Ⅰ，活化NLRP3炎性体

［16］

。其活化作

用仅依赖于mtROS，而与K⁺外流、溶酶体破坏无关，

这与其他研究中使用线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ的抑制剂

诱导产生mtROS，从而活化NLRP3炎性体相一

致

［17］

。核因子-E2相关因子2（nuclearfactorery‐

throidderived2-like2，Nrf2）是机体抗氧化防御系统

的主要调节因子，一方面，通过诱导相关抗氧化基

因的表达来减少ROS的产生，从而抑制NLRP3活

化

［18］

。另一方面，通过抑制NF-κB的激活，降低NL‐

RP3、CASP1、IL-1B和IL-18的表达，降低NLRP3炎

性体的活性

［19］

。

3.2mtDNA

种小分子腺嘌呤衍生物，通过抑制醌氧化还原酶、

上解离，失去蛋白酶活性

［6］

。NIMA相关的激酶7

2NLRP3活化过程

NLRP3炎性体的活化过程受机体的严密调控，

线粒体损伤时释放mtDNA，mtDNA

其激活一般需要两部分信号：启动信号和激活信

associatedmolecularpatterns，PAMPs）、损伤相关分

tors，PRRs）结合，或细胞因子（TNF、IL-1β）与其相

活，NF-κB活化，炎性小体组分NLRP3、caspase1和

作为一种DAMP激活NLRP3炎性体

［20］

。细胞受到

刺激后，mtROS和Ca

2+

超载协同作用开放线粒体通

透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransition，

MPT），从而使mtDNA释放入细胞质

［21］

。SHIMADA

等

［22］

研究发现，在各种NLRP3炎性体激活剂刺激

后，在细胞质中很快能检测到线粒体mtDNA。氧化

的mtDNA特异性激活NLRP3炎性体，而未氧化的

mtDNA可活化AIM2炎性体。胞苷单磷酸激酶2

phosphates，dNTPs）合成的限速酶，为mtDNA的合成

CMPK2表达，活化NLRP3炎性体

［23］

。

3.3炎性体组装位点

号。启动是指各种病原体相关分子模式（pathogen-

子模式（danger-associatedmolecularpatterns，

DAMPs）与模式识别受体（patternrecognitionrecep‐

应受体结合后：一方面，炎症反应信号转导通路激

pro-IL-1β的转录表达上调；另一方面，启动信号激

活NLRP3的翻译后修饰，修饰后的NLRP3虽然未活

第二信号，可以迅速活化炎性小体，介导炎症反

应

［9-10］

。已接受第一信号细胞在接受第二信号激活

后，NLRP3炎性小体快速活化，形成有活性的cas‐

pase1裂解pro-IL-1β、pro-IL-18并释放IL-1β、IL-18。

化，但是处于高反应性状态，使其一旦接受激活的

（cytidine

/

uridinemonophosphatekinase2，CMPK2）

是线粒体脱氧核苷三磷酸（deoxy-nucleoside5'-tri‐

提供原料。还有研究发现TLR2、TLR3或TLR4受体

激活后通过MyD88-TRIF-IRF1信号通路上调的

除生成、释放mtROS和

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·2280·

中国免疫学杂志2021年第37卷

mtDNA之外，线粒体还充当NLRP3炎性体的“装配

4小结

随着人均寿命延长与人口老龄化的发展，人们

车间”。未活化的NLRP3与内质网结合，而受到应

激后，NLRP3转位并结合到线粒体和线粒体相关膜

（mitochondria-associatedmembrane，MAM）上

［24］

。这

一过程需要多种线粒体蛋白参与：①心磷脂，从线

粒体内膜转位到线粒体外膜，充当线粒体与自噬、

凋亡相关分子的结合位点，可结合NLRP3、caspase1

酶原

［25］

；②线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial

多聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic-polycytidylic

acid，PolyI：C）刺激后，MAVS招募NLRP3结合到线

粒体，活化NLRP3炎性体，但MAVS不影响其他刺

激剂活化NLRP3炎性体的过程；③线粒体融合蛋

白2，线粒体融合蛋白2在线粒体外膜、内质网、

MAM均有表达，RNA病毒感染时，线粒体融合蛋

过程

［26］

。

3.4代谢变化除去产能的功能，线粒体还可通

过调节细胞的代谢方式调控炎症反应。细菌感染

时，溶酶体降解细菌细胞壁的肽聚糖，释放N-乙酰

氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAc），GlcNAc

与糖酵解关键酶己糖激酶结合并转位到细胞质中，

活化NLRP3炎性体

［27］

。己糖激酶抑制剂也可激活

NLRP3炎性体。此过程虽无线粒体膜破坏，但细胞

质中可检测到mtDNA。同样，抑制糖酵解会活化

白2与MAVS一起介导NLRP3结合到线粒体的

antiviralsignal-lingprotein，MAVS），RNA病毒感染、

对糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、肿瘤等疾病的治疗

需求日益增加。近年研究发现，NLRP3炎性体与上

述急慢性疾病密切相关，明确NLRP3炎性体的激活

机制，对于开发靶向药物与治疗方案尤为重要。目

前，针对NLRP3炎性体的药物限于抑制IL-1β，抑制

炎症因子所带来的不良反应不容忽视。越来越多

的研究发现线粒体供应机体能量外，通过多种机制

调控NLRP3炎性体的激活，为治疗NLRP3相关疾病

提供新的靶点。

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［28］

。游离脂肪酸（free

AMPK）在调节脂质代谢过程中起重要作用。一方

fattyacids，FAs）增加也可激活NLRP3炎性体

［29-30］

。

AMP活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，

面，AMPK通过上调机体抗氧化防御系统蛋白的表

达，如硫氧化还原蛋白（thioredoxinreductase，TRX）、

二氧化锰超氧化物歧化酶（manganesedioxidesuper‐

oxidedismutase，MnSOD）等，减少机体ROS水平，抑

制FA诱导的炎症

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self-cleavageisanintrinsicmechanismtoterminateinflamma‐

［7］SHIH，WANGY，LIX，3activationandmitosisare

；另一方面，AMPK可通过激活

mutuallyexclusiveeventscoordinatedbyNEK7，anewinflamma‐

10.1038

/

ni.3333.

自噬抑制NLRP3炎性体的激活。饱和棕榈酸酯抑

制AMPK，使ROS的产生增多，活化NLRP3炎性

体

［32-33］

。此外，禁食、限制热量摄入也可抑制NLRP3

炎性小体活化。禁食、限制热量摄入导致低血糖时

或I型糖尿病未得到有效控制导致机体不能有效利

用血糖时，能量代谢转变为主要依赖脂肪酸氧化供

能，生成大量酮体。其中，β-羟基丁酸酯（β-hydroxy‐

BHB的作用机制既不是激活AMPK、抑制自噬，也不

是降低ROS、抑制糖酵解，而是抑制K⁺外流

［35］

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butyrate，BHB）可抑制NLRP3炎性体活化

［34］

。但是，

。

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（编辑倪鹏）

chondrialDNAsynthesisenablesNLRP3inflammasomeactiva‐

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