2024年5月12日发(作者：联想售后维修官网)

针对Ａｂｌ—Ｔ３１５Ｉ突变的Ｂｃｒ—Ａｂｌ　

蛋白激酶抑制剂的研究进展　

李婉贞，薛晓文　

中国药科大学药物化学教研室，南京２ｌ０００９　

摘　要Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合基因与慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）的发病发展密切相关。直接作用于　

Ｂｃｒ－Ａｂｌ蛋白的小分子药物是目前治疗ＣＭＬ的重要方法，受到广泛的关注。伊马替尼作为首个　

上市的Ｂｃｒ－Ａｂｌ蛋白激酶抑制剂．在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功，但Ｂｃｒ－Ａｂｌ　

基因的突变导致其出现耐药性，尤其以Ａｂｌ—Ｔ３１５Ｉ突变的耐药程度最高。本文综述了近年正在开　

发中的针对Ａｂ卜Ｔ３１５Ｉ突变的Ｂｃｒ－Ａｂｌ蛋白激酶抑制剂。　

关键词　慢性粒细胞白血病：Ｂｃｒ－Ａｂｌ蛋白激酶抑制剂；伊马替尼耐受：Ａｂｌ－Ｔ３１５Ｉ突变　

中图分类号Ｒ９７９．１；Ｒ７３３．７２文献标志码Ａ　文章编号　１　６７３＿７８０６（２０１　２）０　３２６＿Ｏ４　

随着２００１年美国ＦＤＡ批准的第一个治疗慢性　

粒细胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）　

的Ｂｃｒ－Ａｂｌ（Ａｂｅｌｓｏｎ　ｐｒｏｔｏ—ｏｎｃｏｇｅｎｅ／ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ　

尼等第二代ＴＫＩ，Ｔ３１５Ｉ突变所占的比例会进一步增　

加。因此，开发针对Ｔ３１５Ｉ突变有效的ＴＫＩ已迫在　

眉睫。本文拟就目前正在开发中的对Ｔ３１５Ｉ突变具　

有抑制活性的Ｂｃｒ—Ａｂｌ蛋白激酶抑制剂进行综述。　

ｃｌｕｓｔｅｒ　ｒｅｇｉｏｎ）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的出现，　

寻找小分子化合物抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶以治疗　

ＣＭＬ逐渐成为人们关注的热点。然而，随着临床应　

用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊　

马替尼耐药性的产生主要与Ｂｃｒ—Ａｂｌ激酶的突变有　

关．目前已证实的Ｂｃｒ—Ａｂｌ突变有１５种，包括　

Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｖ、Ｅ２５５Ｋ、Ｆ３５９Ｖ、Ｔ３１５１等在内，其中　

以Ｔ３１５１在突变中占的比重最大，达２０％的耐药程　

潮　磊　剂　

１．１　ＶＸ－６８０（ＭＫ－０４５７）（１）　

ＶＸ＿６８０（ＭＫ－－０４５７）是由默克公司（Ｍｅｒｃｋ）和维　

泰士公司（Ｖｅｒｔｅｘ）共同研发的一种小分子极光激酶、　

－ＩＡＫ一２以及ＦＬＴ３（ｆｍｓ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　３）的多　

重抑制剂，能够阻断细胞周期而引起不同类型的肿瘤　

细胞的凋亡。令人欣喜的是，ＶＸ－６８０与Ｂｃｒ－Ａｂｌ活性　

度．且耐药程度最高。Ｔ３１５Ｉ突变直接影响与伊马替　

尼的结合，而不显著影响与ＡＴＰ的结合。该突变主　

部位连接后不仅能抑制野生型Ｂｃｒ—Ａｂｌ的活性，还　

具有抗Ｔ３１５Ｉ突变的活性［３１。这种抑制剂是目前报道　

要是由较大的疏水性的异亮氨酸（Ｉｌｅ）替代了Ａｂｌ　

激酶３１５位的苏氨酸（Ｔｈｒ）造成的，它消除了抑制剂　

与激酶高亲和力的结合所需要的氢键．并且在空间　

上阻碍伊马替尼与ＡＴＰ结合位点的结合＿１＿。为克服　

的第一种对Ｔ３１５Ｉ突变有临床活性的激酶抑制剂，已　

经进入伊马替尼耐药性的ＣＭＬ和ｐｈ＋ＡＬＬ（费城染色　

体阳性的急性淋巴细胞白血病）的２期临床研究中。　

ＶＸ一６８０对Ａｂｌ—Ｔ３１５突变体的半数抑制浓度　

（ＩＣ鳓）为３０　ｎｍｏｌ·Ｌ『　。对其晶体结构进行研究，结果　

显示，ＶＸ一６８０与极光激酶Ａ（Ａｕｒｏｒａ—Ａ）的铰链区　

伊马替尼的耐药问题，新的、更为强效的第二代ＴＫＩ　

达沙替尼（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）和尼罗替尼（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）应运而　

生．这两种药物能克服大部分突变产生的耐药性，　

但仍不能有效抑制Ｔ３１５Ｉ突变。随后开发的一系列　

结合后形成一个疏水口袋，这个疏水口袋能够与　

Ｂｃｒ—Ａｂｌ和伊马替尼耐受的突变株结合。这个模型　

也许能够解释ＶＸ一６８０能够同时抑制Ａｕｒｏｒａ—Ａ、　

Ａｂｌ和Ａｂｌ—Ｔ３１５１突变的原因［４１。　

药物如伯舒替尼（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、巴菲替尼（Ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、　

塞卡替尼（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）等也都对该突变束手无策圈。　

更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替　

作者简介　

李婉贞，女，在读研究生　

１期和２期临床研究表明，ＶＸ－－６８０给药后．３例　

有伊马替尼耐药性和Ｔ３１５１突变的病人出现了血液　

学反应，并且没有显著的髓外毒性，其中两例病人的突　

变体克隆的浓度也下降了。当ＶＸ－６８０与达沙替尼联　

Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｐｕｌｉｗａｎｚｈｅｎ＠￣Ｔｚａ，ａｉｌ．ｃｏｒｎ　

通讯作者　薛晓文，男，副教授，硕士生导师　

Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｗｅｎｘｕｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ　

收稿日期　２０１２－０３—２４　修回日期　２０１２—０５－１５　

３２６　

ｉｅａｌａｎｔ／

Ｐ　ｈｎｒｒａａｅｔｍｔ

葛Ｃ／Ｉｎ　／ａａ　／簧Ｒｔ嘉ｔｍ蓦ａｒ毒ｅｈ＿田■■■■一

－ｚ　

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Ｎ　胁一　

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３　

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一　

Ｄａｎｕｓｃｒｔｉｂ（ＰＨＡ－７３９３５８）　

合用药时，能够降低Ｔ３１５Ｉ突变以及其他突变发生的　

△　

概率，并且提高达沙替尼的治疗效果和持续时间　。　

令人遗憾的是，在２期临床研究中，一位患者的　

心电图在给药后发生改变。这导致Ｖｅｒｔｅｘ公司终止　

该药正在进行对伊马替尼耐受和具有Ａｂｌ—Ｔ３１５Ｉ突　

变的ＣＭＬ患者的２期临床研究ｆｉ８Ｊ。　

１．４　ＢＯ１（４）　

该化合物是在研究ｌ，３，４一噻二唑类诱导药时，　

通过对数据库内药效团的分子对接及分子动力学　

了该化合物的研发，但它新颖的分子结构设计策略　

却为针对Ｔ３１５Ｉ抑制剂的开发提供了有益的启示。　

１．２　Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ（２。ＡＰ２４５３４）　

模拟发现的。研究表明ＢＯ１在抑制Ａｂｌ激酶活性表　

现出高度的潜力。在对于伊马替尼敏感的和耐受的　

白血病细胞中都显示出一定的生物活性（ＬＤ卯＝２．２　

ｍｏ１．Ｌ　）ＩＳ］。它对Ａｂｌ的抑制能力是Ｓｒｃ的５倍。　

Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ是Ａｒｉａｄ公司研发的口服多种激酶抑　

制剂，能够抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ、Ｆｈ３和Ｓｒｃ激酶的活性。它　

对大多数Ｂｃｒ～Ａｂｌ突变株有抑制作用，包括Ｔ３１５Ｉ　

突变株．目前已进入２期临床研究阶段。其对野生　

型Ａｂｌ激酶和Ａｂｌ—Ｔ３１５Ｉ突变株的ＩＣ卯分别为　

０．３７、２．０　ｎｍｏｌ·Ｌ－　［５１。　

体外实验表明，化合物ＢＯ１对Ｔ３１５Ｉ突变株表　

现出明显的抑制作用，它对Ｔ３１５Ｉ突变株的抑制能　

力是野生型Ａｂｌ的４倍。　

该类化合物以游离酶为靶标，在与游离酶形成　

与第二代Ｂｃｒ－Ａｂｌ激酶抑制剂不同的是。在体外　

酶一抑制剂复合物之后，ＡＴＰ和肽都不能再与相应　

的酶相结合。对于Ａｂｌ激酶的情况，其取代位置更　

为复杂。ＢＯ１同时以游离酶以及酶一肽复合物为靶　

点，阻止ＡＴＰ的结合【９Ｊ。对于野生型Ａｂｌ，它是个　

ＡＴＰ竞争性抑制剂，但当作用于Ｔ３１５Ｉ突变株时．表　

现为非竞争性抑制剂。　

诱变筛选实验中，Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ没有引起新的突变。１期试　

验结果表明，在２年试验期中，Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ的ＭＣＲ率　

（主要细胞遗传学缓解率）都持久稳定。９２％的有　

Ｔ３１５Ｉ突变的患者取得了显著细胞遗传学缓解率　

（ＭＣｙＲ），即费城染色体降至３５％或更少。对于没有　

Ｔ３１５Ｉ突变的患者．ＭＣｙＲ率在一年期达到了６１％。对　

于在先前接受了至少２种以上ＴＫＩｓ治疗后均以失败　

告终的Ｐｈ＋ＣＭＬ患者，在服用Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ后有５０％获　

得完全的血液学反应。重要的是．随着时间的推移，　

Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ能够持久地缓解病情，并且提高缓解程度。　

对于有Ｉ＂３　１５１突变的患者来说，这种药是一种突破。　

１．３达努塞替（３，Ｄａｎｕｓｅ￣ｉｂ，ＰＨＡ一７３９３５８）　

豫囊　砖　

２．１　ＯＮ一０１２３８０（５）　

ＯＮ一０１２３８０是由Ｏｎｃｏｎｏｖａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ研发　

的非ＡＴＰ竞争型抑制剂，与伊马替尼不同，ＯＮ一　

０１２３８０阻断底物结合位点，而不是ＡＴＰ结合位点。　

达努塞替是由Ｎｅｒｖｉａｎｏ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ公司　

研发的１，４，５，６一四氢吡咯『３，４一Ｃ１吡唑类似物，是　

Ａｕｒｏｒａ激酶Ａ和Ｂ的ＡＴＰ一竞争性抑制剂嘲。最新研　

究发现它能够抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ激酶的活性，并且对　

Ｔ３１５Ｉ突变株也有效。　

达努塞替在广泛的人Ｂｃｒ—Ａｂｌ阳性与阴性细胞　

中表现出很强的抗增殖与促凋亡的作用（ＩＣ加＝２５　

体外实验表明．ＯＮ一０１２３８０既能抑制野生型ＡＢＬ　

激酶，也能抑制所有伊马替尼耐药突变的激酶。不　

仅如此．ＯＮ一０１２３８０还能抑制血小板衍生生长因子　

受体（ＰＤＧＦＲ）激酶和Ｓｒｃ家族的Ｌｙｎ，但对干细胞　

因子受体（ｃ—ｋｊｔ）的抑制作用很弱。目前该药还未进　

入临床试验阶段。　

ＯＮ一０１２３８０能够特异性抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ，并且体　

外实验表明．在浓度小于１０　ｎｍｏｌ·Ｌ　时即可引导表　

ｎｍｏｌ·Ｌ－　）．并且能抑制鼠Ｂａ／Ｆ３细胞中异位表达野　

生型或伊马替尼耐药的Ｂｃｒ—Ａｂｌ突变，包括Ｔ３１５Ｉ　

达Ｔ３１５Ｉ突变体的Ｐｈ＋ＣＭＬ细胞的凋亡。它能够显　

著地抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ的自磷酸化和作为底物的调节蛋　

白Ｃｒｋ的磷酸化（ＩＣ５ｏ＝９　ｎｍｏｌ·Ｌ　），是伊马替尼的　

１Ｏ倍以上（ＩＣ卯＝１００　ｎｍｏｌ·Ｌ　），并且不管是在体内　

还是体外该化合物抑制Ｔ３１５Ｉ突变的活性是伊马替　

尼的１００００倍，对Ｔ３１５Ｉ重组蛋白的ＩＣ５０为１．３８　

（ＩＣ５０为０．１２　ｆｘｍｏｌ·Ｌ－　）。它能够抑制产生Ｐｈ染色体　

的Ｋ５６２白血病细胞的活性，并且能够抑制位于Ａｂｌ　

激酶的活性环区域的Ｔｙｒ４１２的磷酸化作用。在白血　

病细胞株。包括对伊马替尼耐药的细胞株中发现伊　

马替尼与达努塞替具有药理学的协同作用嘲。目前，　ｎｍｏｌ·Ｌ　（伊玛替尼几乎无活性）　姗。当它与伊马替尼　

３２７　

约罕与　

Ｒｅ　ｓｅａｒ

嚣ｃｈ■■■盈＿■－一

的认知．使得Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂的研发进　

入了一个新的阶段。由于Ｔ３１５１突变能引起高水平　

（＞１００倍）的伊马替尼抵抗，因而针对该突变研究新　

型有效的抑制剂将具有巨大的药理学意义。虽然目　

［８］　Ｅｍｍａｎｕｅｌｅ　Ｃ，Ｍａｒｃｏ　Ｒ，Ｓａｍａｎｔｈａ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｄｕａｌ　Ｓｒｃ　

ａｎｄ　Ａｂｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｔａｒｇｅｔ　ｗｉｌｄ　ｔｙｐｅ　Ａｂｌ　ａｎｄ　ｔｈｅ　

ＡｂｌＴ３　１５Ｉ　Ｉｍａｔｉｎｉｂ—．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｍｕｔａｎｔ　ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｅｃｈ—　

ａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１０，１８（１　１）：３９９９—４００８．　

［９］　Ｍａｒｃｏ　Ｒ，Ｅｍｍａｎｕｅｌｅ　Ｃ，Ｇｉｏｒｇｉａ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　

ａｎｄ　ＳＡＲ　ｏｆ　１．３，４一ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔ　Ａｂｌ　

ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　

前还没有抗Ｔ３１５Ｉ突变的激酶抑制剂上市，但已有　

多个这样的抑制剂进入临床研究［２，１７－１８］。开发能抑制　

Ｔ３１５１突变的新颖高效Ｂｃｒ—Ａｂｌ抑制剂，并且在联　

合用药方面作进一步探索，将是治疗慢性粒细胞白　

血病的方向　

［．Ｉ］．Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｅｔｔ，２００８，１８（３）：１２０７—１　１．　

［１０】Ｌｉｎｄｓａｙ　ＯＫ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｍ．Ｎｏｎ～ＡＴＰ　ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　ｐｒｏ—　

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ｐｏｃｋｅｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＢＬ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ：ｄｉｓｔｉｎｃｔ　

ｋｉｎｏｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｆ　ｆｉｃａｅｙ　ｉｎ　

ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ＣＭＬ　ａｎｄ　Ｂｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　

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ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｕｒｏｒａ　ｋｉｎａｓｅｓ　ａｎｄ　Ｂｃｒ—Ａｂｌ　ｋｉｎａｓｅ　ｂｙ　

ｔｈｅ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＰＨＡ一７３９３５８　ｉｓ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　

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ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｌｋｙｎｙｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｔ３　１５Ｉ　Ｂｃｒ—Ａｂｌ［Ｊ】．　

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ＬＩ　Ｗａｎ—ｚｈｅｎ．ＸＵＥ　Ｘｉａｏ—ｗｅｎ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ　

ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｂｃｒ－Ａｂｌ　ｆｕｓｉｏｎ　ｇｅｎｅ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｆＣＭＵ．　

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｄｒｕｇｓ　ｗｈｉｃｈ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ａｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｂｃｒ－Ａｂｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｂｅｌｉｅｖｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ａｎ　

ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＣＭＬ．Ａｓ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　Ｂｃｒ－Ａｂｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｈａｓ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｇｒｅａｔ　Ｓｕｃｃｅｓｓ　

ｉｎ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ＣＭＬ　Ｈｏｗｅｖｅ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｒｅｍａｉｎｓ　ａ　ｂｉｇ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｎｏｗ．Ｔ３　１　５１　Ｂｃ卜Ａｂｌ　ｉｓ　

ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｎｏｔｏｒｉｏｕｓ　ｐｏｉｎｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｅｌｉｃｉｔ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　

ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｂｃ卜Ａｂｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ＣＭＬ　ｂｅａｒｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｔ３　１　５１　ｍｕｔａｎｔ．　

ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；Ｂｃｒ—Ａｂｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；Ｔ３　１５Ｉ　

ｍｕｔａｔｉｏｎ　

３２９