2024年4月1日发(作者：联想5g投票门事件)

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Vol.

42

Apr.

2021

No.

2

2021

・

100

・

第

42

卷第

2

期

国产盐酸奥洛他定滴眼剂的质量评价

董双涛

1

,

李宝霞

-

沈丹丹

2

,

赵丽元

2

,

张春泓

2

,

马郑

2

(1.

山西药科职业学院

，

山西

太原

030031

；

2

.

大连市药品检验所

，

辽宁

大连

116021)

摘要

：

目的

评价国产盐酸奥洛他定滴眼剂的质量

。

方法

采用现行法定标准结合风险控制的理念开展了国产制剂

与原研制剂的对比研究

，

通过杂质谱研究

、

抑菌剂及抑菌效力研究

、

毒性元素研究

、

包材研究

,

评价国产制剂质量

。

结果

研

究结果表明

，

国产制剂质量标准需要提升

。

但国产制剂抑菌剂

、

毒性元素

、

塑化剂等研究结果均与原研制剂一致

。

结论

国

产盐酸奥洛他定滴眼剂质量与原研制剂一致

。

关键词

：

盐酸奥洛他定滴眼液

;

质量评价

;

风险控制理念

中图分类号：

R197

文献标识码

：

A

文章编号

：

1001-7550

(

2021

)

02-0100-06

The

evaluation

of

domestic

olopatadine

hydrochloride

eye

drops

DONG

Shuang-tao

et

al

(

Shanxi

Pharmaceutical

Vocational

College

,

Taiyuan

030031

,

China

)

Abstract

:

Objective

To

evaluate

the

quality

of

domestic

olopatadine

hydrochloride

eye

drops.

Methods

Based

on

the

current

legal

standards

and

the

risk-based

control

approach,the

comparative

study

of

domestic

preparation

and

original

preparation

was

carried

out.

The

quality

of

domestic

preparation

was

evaluated

through

the

study

of

impurity

spectrum,antibacterial

agent

and

antibacterial

effec

­

tiveness

,

toxic

elements

and

packaging

materials

.

Results

The

quality

standards

of

domestic

preparations

need

to

be

improved.

Howev-

er,the

results

of

antibacterial

agents,toxic

elements

and

plasticizers

of

domestic

preparations

were

consistent

with

those

of

the

original

preparation.

Conclusion

The

quality

of

domestic

olotatidine

hydrochloride

eye

drops

is

the

same

as

that

of

the

original

preparation.

Key

words

:

olopatadine

hydrochloride

eye

drops

；

quality

evaluation

；

risk-based

control

approach

盐酸奥洛他定滴眼液是一种新型的组胺受体阻

断剂

，

用于过敏性结膜炎的治疗［

1

］

,

不良反应以头

1

仪器与试药

1.1

仪器

Waterse2695

高效液相色谱仪器

，

配备

2998

型二极管阵列检测器

、

生物安全柜

(

thermo

Sci

­

entific)

、

电子恒温箱

(

上海成顺

)

、

高压蒸汽灭菌器

(

Tomy

autoclave

ss-325

)

、

GC-MSQP2020

气质色谱

痛

、

困倦较为常见

［2

］。

盐酸奥洛他定滴眼液率先由

诺华制药研发生产

，

于

2004

年在美国上市

。

盐酸奥

洛他定相关制剂是国家食品药品监督管理总局下达

的药品评价性抽验品种

。

本研究抽取全国范围内的

样品

，

由药品监管部门为实施主体

，

可以公平

、

客观

、

全面的评价该品种的仿制药

，

以达到修订药品质量

联用仪

(

日本岛津公司

)

、

NexIon300X

型电感耦合等

离子体质谱仪

(

美国

PE

公司)

、

MSA225S-100-DA

型分析天平

(

德国

sartrious

公司

)

、

Milli-Q

Academic

标准

，

协助企业提升药品质量的目的

。

由于这些品

种已经通过药学评审

，

达到了仿制药上市的技术要

超纯水仪

(

美国

Millpore

公司)

。

1.2

/■药品与试剂

菌种

：

大肠埃希菌

(

Escherichia

coli)

［

CMCC(B)44102

］

第

3

代

、

金黄色葡萄球菌

求

。

但由于当时审评理念和科学认知的局限

，

往往

存在一定风险隐患,如滴眼剂中的抑菌剂

、

注射剂的

抗氧剂等研究往往不够充分

。

因此在评价方法上,

既要能够识别出仿制品存在的高风险隐患

，

切实保

(

Staphylococcus

aureus)

［

CMCC

(

B)

26003

］

第

3

代

、

铜绿假单胞菌

(

Pseudomonas

aeruginosa)

［

CMCC

(

B

)

10104

］

第

3

代

、

白色念珠菌

(

Candida

albicans

)

［

C

MCC

(

F)

98001

］

第

3

代

、

黑曲霉

(

Aspergillus

niger

)

证人民群众用药安全

，

又要高效并可实施

。

2018

年

大连市药品检验所承担了盐酸奥洛他定滴眼剂的质

量评价工作

。

课题组提出基于风险控制理念的评价

方法

［

3

］

，

研究首先基于现行法定标准检验分析

，

然

后开展探索性研究

。

［

CMCC(F)98003

］

第

3

代

。

培养基:胰酪胨大豆肉汤培养基

、

胰酪胨大豆琼

脂培养基

、

沙氏葡萄糖液体培养基

、

沙氏葡萄糖琼脂

作者简介

：

董双涛

(

1980-

)

,

男

，

本科

，

讲师

，

研究方向

：

质量标准的建立与提升

。

通讯作者

：

马郑

，

E-mail

：

20483047@

。

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

第

42

卷

第

2

期

Vol.

42

No.

2

2021

-

101

-

培养基和

pH

7.0

氯化钠

-

蛋白胨缓冲液

，

上述均购

自北京奥博星有限公司

。

苯扎氯铵系列对照品

：

十二烷基二甲基苄基氯

化铵

（

C

q

苯扎氯铵

）

,

批号

：

1-JYP

-14-1

、

纯度

:

98.

0%

；

十四烷基二甲基苄基氯化铵

（

C

14

苯扎氯铵

）

，

批

号

：

2-KAA-136-1,

纯度

：

98.0%,

来源

:

TRC

。

单元素标准溶液

:

铅

（

批号

163063-1

）

、

镉

（

批

号

171037

-

2

）

、

砷

（

批号

156014

-

2

）

、

铜

（

批号

171048-2

）

、

汞

（

批号

163019-2

）

、

铢

（

批号

157028

）

、

铑

（

批号

171005

）

，

均来源于国家有色金属及电子材

料分析测试中心

，

浓度

：

1000

pg/mL,

硝酸为优级

纯

,

天津科密欧化学试剂有限公司

。

塑化剂对照品

：

邻苯二甲酸二甲酯

（

DMP

）

、

邻

苯二甲酸双

（

2

-

乙基己基

）

酯

（

DEHP

）

，

邻苯二甲酸

二正戊酯

（

DAP

）

、

邻苯二甲酸二乙酯

（

DEP

）

、

邻苯

二甲酸二正丙酯

（

DPP

）

、

邻苯二甲酸丁基苄酯

（

BBP

）

、

邻苯二甲酸二正丁酯

（

DBP

）

、

邻苯二甲酸

二环己酯

（

DCHP

）

、

邻苯二甲酸二正己酯

（

DHP

）

、

邻

苯二甲酸戊基异戊酯

（

DnIPP

）

（

上述标准品来源于

Dr.

Ehrenstorfer

GmbH

）

。

有关物质对照品

：

盐酸奥洛他定杂质

E

（

批号

101099-200901

,

来源

：

中国食品药品检定研究院

）

；

盐酸奥洛他定杂质

C

（

批号

:

R065M0,

来源

:

USP,

含

量

99.0%

）

；

盐酸奥洛他定杂质

B

（

批号

:

R077Q0

,

来

源

:

USP,

含量

：

100.0%

）

；

盐酸奥洛他定杂质甲醛衍

生物

（

批号

:

1-VHP

-

134-4

，

来源

:

Toronto

Research

Chemicals,

含量

97.0%

）

。

盐酸奥洛他定对照品

（

批

号

：

R058Q0,

来源

：

USP,

含量

:

99.9%

）

。

1.3

十品

盐酸奥洛他定滴眼液

（

国产某厂家

，

规

格

5

mL

：

5

mg,

批号

170558

、

170733

、

170459

、

170460

、

170674

、

170622

、

170689

、

1701015

、

1701071

）

。

原研制

剂

（

诺华制药生产

，

规格

5

mL

：

5

mg,

批号

17G06AA,

17H02AG

）

。

2

方法与结果

2.1

.法定检验

首先依照法定标准检验

，

国产盐酸

奥洛他定滴眼液一批次不合格

，

不合格项为装量

。

从

“

检测结果

”

角度衡量

，

国产制剂质量良好

。

研究

中发现国产滴眼剂质量标准有关物质控制不严

，

如

标准中未对特定杂质进行控制

。

2.2

探索性研究

探索性研究首先针对法定检验

中发现的问题

。

其次,也关注药品整个生命周期高

风险因素

，

兼顾我国监管方向

，

开展针对性研究

。研

究内容包括原料药及制剂的有关物质研究

、

制剂抑

菌剂及抑菌效力的研究

、

包材的研究

、

毒性元素的研

究

，

对于建立的方法均进行了方法学考察

。

2.3

有■•关物质的对比研究

本研究建立了新的有

关物质检查法

，

对原料和制剂检测分析

，

该法专属

、

灵敏

。

色谱条件为辛基硅烷键合硅胶为填充剂

（

In-

tertsil

C8

,5

pm,4.6

mmX250

mm

）

;

以

0.5

%

十二烷

基硫酸钠的磷酸盐溶液和乙腈的混合溶液

［

称取十

二烷基硫酸钠

5.0

g,

用

0.05

mol/L

磷酸二氢钾溶液

（

用

10%

磷酸溶液调节

pH

至

3.5

）

-

乙月青

（

55

：

45

）

的

混合溶液溶解并稀释至

1000

mL

］

为流动相

,

检测波

长为

299

nm

，

柱温

40

,

进样量

50

pL

o

方法学验

证表明

，

本法专属

、

灵敏⑷

。

2.4

抑菌剂研究

抑菌剂对本品安全

、

有效性均有

较大影响

，

也是近年来监管的主要关注点

。

探索性

研究中开展了与原研制剂抑菌剂的种类

、

含量的对

比研究

，

抑菌效力研究

。

2.4.1

色谱条件

色谱柱

：

CN

柱

，

SHISEIDO5pm

4.6

mmX250

mm,

流动相

：

乙青

-0.1

mol/L

醋酸铵缓

冲溶液

（

pH5.0

）

（

65

：

35

）

。

检测波长

260

nm,

流速

1.

0

mL/min,

进样体积

：

20

pL

。

2.4.2

溶液的制备

对照品溶液的制备

C

12

苯扎氯

铵对照品

49.90

mg

、

"

苯扎氯铵对照品

49.99

mg,

置同一

50

mL

棕色量瓶中

，

加乙青溶解并稀释至刻

度

，

摇匀

，

作为对照品储备液

。精密量取

1mL,

置

10

mL

量瓶中

，

加乙青稀释至刻度

，

摇匀

，

作为含量测定

对照品溶液

。

供试品溶液的制备:直接取滴眼剂作

为供试品溶液

。

2.4.3

方法学考察

2.4.3.1

标准曲线与线性范围精密量取对照品储

备液

3

mL

、

5

mL

、

8

mL

、

10

mL

，

分别置

100

mL

量瓶

中

，

加乙青稀释至刻度

，

摇匀

,

作为标准系列溶液③

、

④

、

⑤

、

⑥

。

精密量取标准系列溶液

⑥

1.0

mL,

置

10

mL

量瓶中

，

加乙青稀释至刻度

，

摇匀

，

作为标准系列

溶液②

。

精密量取标准系列溶液

④

1.0

mL,

置

10

mL

量瓶中

，

加乙青稀释至刻度

，

摇匀

，

作为标准系列溶

液

①

。

照

“2.4.1

”

项下的色谱条件

，

进样分析

:

C

「

2

苯扎

氯铵在

4.880-146.41

pg/mL

范围内线性关系良好

，

Y

=

978x

+

836

（

r

=

0.9999

）

；

C

14

苯扎氯铵在

5.218

­

156.53

pg/mL

范围内线性关系良好

，

Y

=

930x

+

111

（

r

=

0.9997

）

。

2.4.3.2

回收率

精密称取对照品适量

，

制成回收

率测试对照品溶液

。

取空白辅料溶液

，

向其中加入

低中高三个浓度水平的对照品溶液

，

制成低中高三

个浓度水平的回收率测试溶液

,

依法测定

,

结果如表

1

中所示

，

表明该法平均回收率为

99.7%,

表明本法

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

Vol.

42

No.

2

2021

・

102

・

第

42

卷第

2

期

准确度良好

。

表

1

回收率试验结果

名称

加入量

测得量

回收率

平均回收率

(

％

)

(Mg)

(

Mg)

(%)

Cn

苯扎氯铵

117.1

116.8

99.7

117.1

115.9

99.0

117.1

118

100.8

97.9

97.0

99.1

97.9

97.4

99.5

99.6

97.9

97.2

99.3

49.1

48.9

99.6

49.1

49.0

99.8

49.1

48.899.4

C

14

苯扎氯铵

120.4

120.1

99.8

120.4

121.1

100.6

120.4

120.2

99.8

98.1

97.6

99.5

98.1

97.3

99.2

99.6

98.1

97.9

99.8

49.549.199.2

49.5

49.2

99.4

49.5

49.2

99.4

2.4.3.3

系统精密度试验精密量取同一批号

(

批

号

170558)

供试品溶液

，

重复进样

6

次

，

各峰面积的

RSD

小于

0.8%,

表明本法精密度良好

。

2.434

定量限与检测限精密量取对照品溶液逐

级稀释

，

进样分析

，

使得峰高约为信噪比的

10

倍

，

测

得

Cn,C

14

苯扎氯铵定量限浓度依次为

0.7808

Mg/

mL,0.8213

Mg/mL

;

同法逐级稀释

，

使得峰高约为信

噪比的

3

倍

，

测得

C

12

,C

14

苯扎氯铵检测限浓度为

0.2342

Mg/mL,0.2867

Mg/mL

。

2.435

专属性

分别量取

2.4

项下的流动相

、

样

品稀释剂

、

苯扎氯铵对照品溶液

、

供试品溶液

，

依

2.3

图

1

苯扎氯铵色谱图

表2

抑菌剂含量测定结果

(

Mg/mL

)

批号

厂家

Cu

苯扎氯铵

C

14

苯扎氯铵

17G06AA

原研

69.5

34.0

17H02AG

原研

68.1

34.2

161001

国产制剂

101

.1

-

170602

国产制剂

103.0

-

180308

国产制剂

102.9

-

171203

国产制剂

103.4

-

171001

国产制剂

102.9

-

171201

国产制剂

101.4

-

2.5

抑菌效-力研究

2.5.1

菌液制备

取大肠埃希菌

，

金黄色葡萄球

菌

,

铜绿假单抱菌

，

白色念珠菌的新鲜琼脂培养物

,

加入适量

0.9%

无菌氯化钠溶液将菌苔洗下

,

将菌悬

液移至无菌试管中

，

用

0.9%

无菌氯化钠溶液稀释成

约

108

cfu/mL

的菌悬液

。

取黑曲霉的新鲜培养物

加入

5

mL

含

0.05%

聚山梨酯

80

的

0.9%

无菌氯化

钠溶液

，

将抱子洗下

，

即为

108

cfu/mL

的菌悬液

。

2.5.2

测定方法

取样品

5

支

(

5mL/

支

)

，

将内盖

拔出

,

分别加入上述制备的

5

种菌悬液各

50

m

L,

盖

上内盖和外盖

，

充分混匀

，

置

24

X

培养箱中避光贮

存

28

d

。

分别于

6

h

、

24

h

、

7

d

、

14

d

、

28

d

取溶液

1

mL,

稀释成

10-1,10-2,10-3,10-4,10-5

5

个稀释

浓度

，

分别

1

mL/

皿加入平皿中

,2

皿/稀释级

，

金黄

色葡萄球菌

,

大肠埃希菌

,

铜绿假单抱菌分别加入胰

酪大豆胨琼脂培养基

,34

X

培养

48

h,

白色念珠菌

和黑曲霉加入沙氏葡萄糖琼脂培养基

,24

X

培养

72

h,

计数

，

结果见表

3

。

2.6

包材的研究

近年来

,EMA

和

FDA

相继发布

指导原则

，

将包材作为眼用制剂的高风险因素

。盐

酸奥洛他定滴眼液包材为低密度聚乙烯

(LDPE)

,

可能存在迁移出塑化剂的风险

。

本研究开展了包材

中可能存在的十种塑化剂的风险监测及密闭性研

究

。

2.6.1

塑化剂研究

气相色谱柱

：

甲基

(5%

苯基

)

聚硅氧烷为固定相

SH-RXI-5sil(30

m,250

m

^

x

0.25

Mm)

；

程序升温

，

初始温度为

150

X,

保持

5

min,

再以

40

X/

min

升至

220

X

,

保持

15

min

。

进

样口

280

X

,

流速

1

.0

mL/min

,

电离方式

EI

,

溶剂延

迟

5

min,

分流进样

,

进样量

1

m

L

。

质谱条件

：

电子轰击离子源

，

电离能力

70

eV,

离子源温度

：

250

X,

四级杆温度

150

X

。

取十种塑

化剂对照品溶液

，

逐级稀释

，

以信噪比的

3

倍作为检

出限浓度

，

各化合物定性离子见表

4

。

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

第

42

卷

第

2

期

Vol.

42

No.

2

2021

-

103

-

表

3

11

批次样品抑菌效力测定结果

减少的lg

值

菌种

(

category

)

检测时间

--------------------------------------------------

17G06AA

17H02AG

17

170459

170460

170674

大肠埃希菌

17

1701015

1701071

6h

24

h

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.1

6.1

6.1

6.1

6.1

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.8

6.8

6.8

6.8

6.8

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.1

6.1

6.1

6.1

6.1

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.1

6.1

6.1

6.1

6.1

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

1.5

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

2.8

6.8

6.8

6.8

6.8

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.0

6.0

6.0

6.0

6.0

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

0.5

6.0

6.0

6.0

6.0

6.0

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

0.5

6.0

6.0

6.0

6.0

6.0

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

0.5

6.0

6.0

6.0

6.0

6.0

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

(

Escherichia

coli)

7d

14

d

28

d

金黄色葡萄球菌

6h

24

h

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

6.5

1.6

(

Staphylococcus

aureus

)

7d

14

d

28

d

铜绿假单抱菌

6h

24

h

6.6

6.6

6.6

6.6

6.6

6.7

6.7

6.7

6.7

6.7

6.3

6.3

6.3

6.3

6.3

6.6

6.6

6.6

6.6

6.6

0.9

5.7

6.7

6.7

6.7

6.6

6.6

6.6

6.6

6.6

1.0

(

Pseudomonas

aeruginosa)

7d

14

d

28

d

白色念珠菌

(

Candida

albicans

)

6h

24

h

0.4

6.4

6.4

6.4

6.4

4.8

6.4

6.4

6.4

6.4

6.7

6.7

6.7

6.7

6.8

6.8

6.8

6.8

6.8

6.8

6.8

6.8

4.6

6.4

6.4

6.4

6.4

4.1

6.4

6.4

6.4

6.4

4.2

6.4

6.4

6.4

6.4

4.8

6.4

6.4

6.4

6.4

7d

14

d

28

d

黑曲霉

6h

24

h

4.9

6.3

6.3

6.3

6.3

4.2

6.3

6.3

6.3

6.3

4.4

6.3

6.3

6.3

6.3

4.2

6.3

6.3

6.3

6.3

(

Aspergillus

niger)

6.3

6.3

6.3

6.3

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

6.4

7d

14

d

28

d

表

4

典型定性离子

并进行了国产制剂与原研制剂的对比研究

。

2.7.1

溶液的制备

标准溶液的制备

:

精密量取各

化合物

DMP

时间

(

min)

定性离子

(m/z)

检出限浓度

(ng/mL)

163

5.17

8.19

8.92

9.68

9.46

9.91

单元素溶液适量

，

加

0.5

mol/L

硝酸逐步稀释

，

制成

含

质量浓度分别为

0.5

、

1.0

、

5.0

、

10.0

、

20.0

、

50.0

、

100.0

pg/L

标准系列工作溶液

。

同法制

DEHP

DAP

13.18

149

149

149

149

149

149

149

149

149

9.54

7.50

8.51

DPP

DBP

备浓度分别为

0.1

、

0.5

、

1.0

、

5.0

、

8.0

、

10.0

pg/L

Hg

DCHP

13.09

8.74

8.92

8.62

8.74

8.01

标准系列工作溶液(本溶液临用新制

)

。

内标溶液的制备

:

精密量取铢

(

Re)

、

铑

(

Rh)

元

DEP

6.60

15.11

BBP

素溶液适量

，

加

0.5

mol/L

硝酸逐级稀释制成含

Re

、

Rh

20

pg/L

的溶液

。

以

Re

为内标测定

Hg

、

Pb

元

DHP

DnIPP

10.95

9.068,9.288,9.527

素

，

以

Rh

为内标测定

As

、

Cd

元素

。

供试品溶液的制备

:

取本品

5

支混匀

。

精密量

2.6.2

密闭性研究

基于装量不合格项针对性开

展

。

测定法

:

取本品

7

支

，

将其置于用

1%

亚甲蓝水

溶液的容器内

，

加挡板

,

使滴眼剂瓶完全浸没

，

每天

观察

。

2.7

毒性元素研究

元素研究是滴眼剂中的高风

险因素

。

ICH

及各国药政部门越来越重视该项研

取

2

mL

置

10

mL

量瓶中

，

加

0.5

mol/L

硝酸稀释至

刻度

，

摇匀

，

作为供试品溶液

。

空白溶液的制备

：

直接取

0.5

mol/L

硝酸溶液

作为空白溶液

。

2.7.2

ICP-MS

测定条件

功率

1500

W

，

冷却气体

究

。

本文建立了

ICP-MS

法测定了四种毒性元素

，

流量

14

L/min;

雾化体积流量

1.0

mL/min,

采样深

度

5

mm,

扫描次数

20;

重复次数

3;

采用碰撞反应池

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

Vol.

42

No.

2

2021

•

104

•

第

42

卷

第

2

期

模式

;

蠕动泵转速

40

r/min

。

2.7.3

方法学考察

坐标

,

各元素与响应内标计数值的比值为纵坐标

，

绘

制标准曲线

,

得各元素的回归方程

，

相关系数和线性

2.7.3.1

线性关系考察照

“

2.7.2

”

项下的测定条

范围

。

结果见表

5

。

件

，

依次测定标准系列溶液

，

以对照品质量浓度为横

表

5

各元素的线性关系

、

检测限及精密度

元素

75

As

111

Cd

线性方程

Y=

1.780x10

3

X+2.236x10

2

Y

=

3.359

x

10

3

X+85.17

r

0.9999

0.9999

0.9999

线性范围

/

(

Mg/L)

0.5

〜

100

0.5

〜

100

0.5

〜

100

检测限

/(

Mg/L)

0.02

0.02

精密度RSD/(%)

0.7

1.1

208

Pb

202

Y=

1.379x10

6

X+1.686x10

3

Y=

1.605x10

4

X+5.187x10

3

0.6

0.02

0.9

2.6

Hg

「

0.9945

0.1

〜

10

2.732

精密度试验取混合标准溶液

、

Hg

单元素

效力基本一致

，

结果见表

5

。

(3)

塑化剂均未检出

。

表

7

各项检测结果

标准溶液

,

连续进样六次

,

测定各元素的量

,

RSD

值

在

0.7%

〜

2.6%

之间

，

结果见表

5

表明仪器的精密度

良好

。

2.733

检测限连续测定样品的空白溶液

10

次

,

批号

17G06AA

毒性元素

/(

Mg/L)

厂家

75As

2.4228

2.5763

1.9228

111Cd

208Pb

202Hg

0.0826

0.0534

0.0255

0.0211

原研

原研

--

--

--

--

--

--

--

--

测定元素的信号响应值

，

以各元素与响应内标计数

值的比值的标准偏差

(

6)

的

3

倍所对应的质量浓度

为检出限

，

结果见表

5

。

结果显示

，

各元素的检出限

17H02AG

161001

国产制剂

国产制剂

国产制剂

国产制剂

国产制剂

国产制剂

均能满足分析要求

。

2.734

稳定性试验

精密量取本品

，

照

”

2.7.1

”

项

170602

1.6990

1.6550

1.5130

1.8650

180308

171203

171001

171201

0.0265

下的方法制备供试品溶液

,

分别于制样后的

0

、

4

、

6

、

8

、

16

、

24

h

进样分析

，

测定个元素的量

，

各元素的

RSD

在

4.1%

〜

4.9%,

结果见表

6,

表明样品在制备

0.0210

0.0240

0.0274

1.7121

后

24

h

内稳定

。

2.735

加样回收率试验

取空白辅料溶液

，

分别

精密加入各元素标准溶液

,

依法测定

,

计算平均回收

3

讨论

3.1

法定检验

国产制剂质量标准总体可行

，

但建

率在

95.2%

~

101.2%

之间

,RSD

均小于

5.0

%(n

=

6)

,

结果见表

6

。

表

6

稳定性及回收率试验结果

(

n

=

6

)

议提升和改进有关物质检查法

，

对四种降解产物按

加校正因子的主成分自身对照品进行控制

。

其次,

回收率

(%)

平均值

97.6

95.2

101.2

元素

75

As

111

Cd

稳定性

(

％

)

RSD

4.1

应规定渗透压摩尔浓度范围

。

RSD

4.0

4.6

4.0

3.2

探索性研究

课题组结合多年研究实践

，

参考

ICH

指导原则

,

提出基于风险控制理念的探索性研

4.9

4.4

4.9

究思路

。

本研究的亮点在于研究理念

，

即不走推倒

208

Pb

202

重来的激进之路

，

也避免走研究不充分的老路

。

应

发挥监管平台优势

，

关注我国国情下的高风险因素

，

Hg

97.6

4.7

并将之贯穿于药品整个生命周期

，

重点关注对安全

2.736

样品测定取本品样品

，

依各项下方法制

性

、

有效性

、

质量可控性有重大影响的高风险因素

。

表

8

归纳了这些高风险因素

,

并采取的技术手段及

实验结果

。

除技术手段外

，

我们也对国产企业了实

备供试品溶液

。

结果见表

7

。

综上

，

结果说明

：

(

1)

国产制剂毒性元素的量略低于原研制剂一致

。

(

2)

国产制剂抑菌剂总浓度与原研制剂一致

，

但是同系

物组成不同

。

进一步抑菌效力研究结果表明

，

抑菌

地调研

，

未发现问题

。

本研究全面评估国产制剂的

质量,

并对现行质量标准进行提升

。

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

第

42

卷

第

2

期

Vol.

42

No.

2

2021

-

105

-

表

8

高风险因素及技术手段

生命周期

原料

辅料

高风险因素

技术手段

建立了新的有关物质检查法

结果

有关物质控制不严

，

未控制特定

杂质

主辅料相容性风险

本品对光敏感

，

应采取措施保证工艺过程

、

贮

存

、

运输中的稳定性

处方调研

与原研制剂处方一致

抑菌剂由于种种原因

，

研究不够

充分

包材

ICH

倡导将包材视为滴眼剂

、

注

开展与原研制剂对比研究

LC-MS

测定可能存在的十种塑化剂

开展包材密闭性检查

国产制剂与原研制剂浓度一致

，

但组成不完

全一致;抑菌效力符合规定

均未检出

射剂中高风险因素

法定检验存在一批装量不符合

规定

终产品

质量标准技术落后

、

项目缺失

7

d

内瓶中未发现有进水或冒泡现象

。

(1)

建立新的有关物质检查法

,

采用加校正因

(1)

建立新的有关物质检查法

;

(

2)

未规定

渗透压摩尔浓度范围

子的主成分自身对照控制

;(2)

标准中明确渗

透压摩尔浓度范围

安全性风险

与原研制剂的有关物质对比研究

建立

ICP-MS

法测定五种毒性元素

与原研制剂一致

未发现主要及关键缺陷

生产工艺与注册申报一致性

;

质

量体系

实地调研

3.3

抑菌剂研究

盐酸奥洛他定滴眼液抑菌效力

均符合

2015

版

《

中国药典

》

中

＜1121＞

抑菌效力检查

法

[5]

中有关眼用制剂的要求

。

所有批次的滴眼液

对细菌

(

大肠埃希菌

,

金黄色葡萄球菌

,

铜绿假单抱

滴眼剂质量标准需要提升

。

本文基于风险控制理

念

，

能够全面

、

高效的评价国产药品

，

适用于药品监

督机构的实施

。

本文中建立的有关物质

、

毒性元素

、

塑化剂

、

抑菌剂检查法专属

、

灵敏

，

适用于盐酸奥洛

他定滴眼剂的分析

。

参考文献

[1]

BERDY

G

J

,

STOPPEL

J

O,EPSTEIN

A

son

of

the

clini

­

菌

)

均有较强的抑制

，

在

6

h

均将所有的细菌完全杀

死

。

差异主要在白色念珠菌和黑曲霉的抑制上

，

对

于国产制剂

9

批次的样品

，

在

6

h

白色念珠菌的抑

制较弱

，

黑曲霉未完全抑制

，

而原研厂家的

2

批滴眼

液在

6

h

时

，

白色念珠菌和黑曲霉均完全抑制

。

原

因可能与两个厂家所使用的苯扎氯铵不同有关

，

河

北创健的抑菌剂为

Cu

苯扎氯铵

,

而原研制剂为

C

”

/

Cu

苯扎氯铵

，

可能导致抑菌效力存在差异

。

按照中

cal

emcacy

and

tolerability

of

olopatadine

hydrochloride

0.1%

oph

­

thalmic

solution

and

lotebteprednol

etabonate

0.2%

ophthalmic

sus­

pension

in

the

conjunctival

allergen

challenge

model[

J

]

.Clin

Ther

,

2002,24(6)

：

918-929.

[2]

马珊珊

，

张炜

.

盐酸奥洛他定治疗慢性荨麻疹的疗效和安全性观

国药典抑菌效力检查法开展了抑菌效力实验

，

结果

显示均达

“

A

”

级

。

因此在保证抑菌效力的情况下

，

采用较低浓度的苯扎氯铵有利于降低本品的毒

察

[J].

临床皮肤科杂志

,

2019,48(5)

：

305-307.

[3]

马郑

，

于本涛

,

张艳华

.

基于风险控制理念的口服仿制药一致性

评价

[J].

中南药学

,2015,13(6)

：

663-666.

[4]

王立峰

，

刘尧

，

庄子瑜

，

等

.

盐酸奥洛他定滴眼液质量标准提升研

性

[6-7]

。

在后续的研究中

，

我们也开展了在多次给

药对兔眼的眼刺激性实验

，

结果表明多次给药对兔

眼无刺激

。

本研究表明国产盐酸奥洛他定滴眼剂中

防腐剂种类

、

含量

、

抑菌效力均符合规定

。

究

[J].

中国药品标准

,2019,20(5)

：

442-447.

[5]

国家药典委员会

.

中华人民共和国药典

:

四部

[S].2015

：

151.

[6]

宁黎丽

，

赵德恒

.

对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考

[J].

中

国新药杂志

,2009,18(7)

：

589-591.

[7

]

朱荣峰

,

陈伟盛

,

简敏骞

,

等

.

阿昔洛韦滴眼液中苯扎溴铵含量的

4

结论

国产奥洛他定滴眼剂的质量为

“

良好

”

，

但国产

合理性探讨

[J].

中国药品标准

,2015,16(6)

：420.

(

收稿日期

：

2020-09-29

本文编辑

：

付

微

)