2024年3月24日发(作者：nuoio是什么牌子手机)

第16章 头孢菌类抗生素生产工艺

学习目标

了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势

理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理

掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。

抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天

然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等

问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生

物利用度，从而提高药物治疗的效果。目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录

（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、

头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、

头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。本章分析头孢菌

素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。

16.1 概述

头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头

孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制

细菌的生长。由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此

开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。目前，头孢菌素类抗

生素已从第一代发展到第五代。

16.1.1 头孢菌素研究

（1）头孢菌素的构效关系 头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻

嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。

图16-1 头孢菌素类的母核基本结构

与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗

菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。主要原因是β-内酰胺环开

裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇；由于没有共

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同的抗原簇，各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发

生交叉过敏反应。

由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。为了提高头

孢菌素的对稳定性和抗菌活性，药物化学家深入研究头孢菌素母环的构效关系，结果表明，

有5个部位可供结构修饰或改造，即2位的羧基、3位侧链、5位硫原子、7位氢原子和7

位酰胺基侧链。①对2位的羧基进行酯化等可改善口服吸收，提高药物的生物利用度；② 3

位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透

等药物代谢动力学性质；③5位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取代后，分别称

为氧头孢烯和碳头孢烯，它们的稳定性均比头孢烯强，抗菌活性明显提高，但合成难度较大；

④7位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌

活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性；7位的-氢原子被甲氧基取代后成为头孢霉素，由于甲

氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接近，从而增加了对-内酰胺酶的稳定性。由此看出，

通过上述部位的结构修饰，可衍生一系列头孢菌素类抗生素。

（2）发展历史 1948年意大利人Broyzn首先发现了头孢菌素对革兰氏菌有抗性，1956

年Abraham等人从头孢菌培养液中分离出头孢菌素C（cephalosporin C）和头孢菌素N，并于

1961年运用核磁共振技术确定了头孢菌素C的结构。1962年美国礼来公司采用化学裂解头孢

菌素C合成头孢菌素母核‒‒7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)，由此开创

了半合成头孢菌素的研究。

1962年研制出第一个临床应用的头孢菌素‒‒头孢噻吩(cephalothin)，其对革氏阳性(G

+

)

菌有良好作用。1963年Morin等报道了青霉素向头孢菌素的转化反应，从而使得由廉价的青

霉素制备头孢菌素成为可能。1967年美国化学家Woodward等完成了头孢菌素C的全合成，

为头孢菌素更深入的化学修饰奠定了基础。1969年发明了第二代头孢菌素‒‒头孢孟多

(cefamandole)，抗革氏阳性(G

+

)菌的活性比第一代头孢菌素明显增强。1981年出现了第三代

注射用头孢菌素‒‒头孢噻肟，1987年出现了第三代口服用头孢菌素‒‒头孢克肟（cefixime）；

第三代头孢菌素抗菌谱更广，对β-内酰胺酶高度稳定，但抗革氏阳性(G

+

)菌活性不如第一、

二代头孢菌素。1992年上市的第四代头孢菌素‒‒头孢匹罗（cefpirome），对G

+

菌、G

-

菌、

厌氧菌显示广谱抗菌活性，具有第三代头孢菌素的特性，同时增强了对G

+

的活性，特别对

链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对-内酰胺酶的亲和力降低，对细胞膜的穿透力更强。随

着头孢菌素类抗生素的广泛应用，细菌耐药性问题越来越严重，其中耐甲氧西林的金葡萄球

菌是临床常见的致病菌之一，耐药性强，大多数已上市的头孢菌素类抗生素对其无效。第五

代广谱头孢菌素头孢洛啉(ceftaroline) （2010年上市）和头孢洛扎(ceftolozane) （2014年上

市），对耐甲氧西林的金葡萄球菌、革兰氏阴性菌、铜绿假单胞菌以及厌氧菌有较好的疗效。

由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，目前己上市了近

60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。根据其抗菌作用特点及临床应用的不同其药理

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