2024年3月31日发(作者：)

闵摇明等摇Hedgehog信号传导通路及其生物学功能摇第15期

·1903·

doi:10.3969/.1000鄄484X.2019.15.022

·专题综述·

Hedgehog信号传导通路及其生物学功能

淤

闵摇明摇王婷婷摇张继东

(遵义医科大学免疫学教研室贵州省基因检测与治疗特色重点实验室,遵义563000)

摇摇中图分类号摇R392郾9摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2019)15鄄1903鄄05

[摘摇要]摇从胚胎到成体的发育过程中,Wnt、TGF鄄茁、Notch、Hedgehog(Hh)这4条信号通路是主要的信号调节通路。他

们调控着胚胎早期发育、细胞的增殖分化以及维持机体的稳态。其中Hh信号传导通路在多种生理调控中起着关键的作用。

Hh信号通路不仅参与细胞生长、分化,组织器官的发生和形成,在组织器官的损伤修复、免疫调节方面也发挥着重要作用。但

是Hh信号通路异常激活也会引起发育异常甚至引发肿瘤。

[关键词]摇Hedgehog;Gli;生物学功能;初级纤毛

Hedgehogsignalingpathwayanditsfunctioninbiology

MINMing,WANGTing鄄Ting,ZHANGJi鄄Dong郾DepartmentofImmunology,ZunyiMedicalUniversity,SpecialKey

LaboratoryofGeneDetection&TherapyofGuizhouProvince,Zunyi563000,China

biologicalprocesses,suchasembryonicdevelopment,cellproliferation,differentiationandhomeostasis郾Amongthem,Hhsignalingisan

indispensablepartinphysiologicalregulation郾NotonlydoestheHhsignalingparticipateincellgrowth,differentiationand

signalingpathwaymayleadtoabnormaldevelopmentandtumor郾

[Keywords]摇Hedgehog;Gli;Functioninbiology;Primarycilia

morphogenesisoforgans,butalsoexertsgreatinfluenceinimmuneregulationandregenerationafterinjury郾However,disorderofHh

[Abstract]摇Fourwell鄄knownsignaltransductionpathways,Wnt,TGF鄄茁,NotchandHedgehog(Hh)playavitalroleindiverse

摇摇Hedgehog(Hh)信号传导通路最初是在果蝇身

上发现的,是一条高度保守的信号通路途径

[1]

。果

蝇的Hh基因突变导致幼虫体表出现许多刺突,形

似刺猬,故名Hedgehog。Hh信号转导通路无论在

胚胎期还是胚胎形成后,几乎对所有器官的发育都

至关重要。机体内环境稳态的维持,需要Hh信号

通路在特定的时间、组织细胞中被正常激活,异常的

激活会导致组织细胞异常增殖分化,引发发育异常

或者肿瘤。本文将综述Hh在生理和病理状态下的

淤本文为国家自然科学基金(31660338)、贵州省科技计划项目[黔

科合基础(2016)1167]、贵州省普通高等学校科技拔尖人才支持

计划[黔教合KY字(2016)079]、遵义医学院博士科研启动项目

(F鄄739)、贵州省留学人员科技创新项目[(2016)20]和遵义医科

大学研究生创新计划(ZYK014)。

作者简介:闵摇明,女,在读硕士,主要从事生殖免疫研究,E鄄mail:

通讯作者及指导教师:张继东,男,博士,副教授,硕士生导师,主要

从事生殖免疫研究,E鄄mail:choukeitou@

。

mjdmm4550@。

生物学功能,以进一步全面而深入地总结Hh信号

通路的最新研究进展,旨在为更好地理解和研究此

信号通路在生物体内的调控作用提供参考。

1摇Hh信号传导通路

分构成。配体一共有3种,包括Sonichedgehog

(Shh)、Deserthedgehog(Dhh)和Indianhedgehog

(Ihh)。受体有Patched(Ptch)和Smoothened(Smo)

两种,Ptch受体又分为Ptch1和Ptch2。转录因子

Gli(Glioma鄄associatedoncogene)拥有3种类型:

Gli1、Gli2和Gli3。Gli1参与激活目的基因转录,

Gli2和Gli3既能激活又能抑制目的基因的转录。

与其他调控生长发育信号通路不同的是,脊椎

Hh信号通路主要由配体、受体、转录因子3部

动物Hh信号通路依赖于高度专业化的细胞器———

初级纤毛。初级纤毛是突出于细胞表面的微管样结

构的细胞器,广泛存在于各种类别细胞表面

[2]

。初

调节信号通路

[3]

。在没有Hh配体的情况下,Ptch

级纤毛是具有感受能力的细胞器,能感受Hh信号,

·1904·

中国免疫学杂志2019年第35卷

受体位于初级纤毛的底部,抑制Smo向初级纤毛内

转移,从而抑制其活化;Gli则被依赖环磷酸腺苷

(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)的激酶A

(GLIR),GLIR抑制细胞核内目的基因转录。PKA

(ProteinkinaseA,PKA)磷酸化后分解为Gli抑制物

的调节亚基和催化亚基都位于纤毛基底部,感受

cAMP促进GLIR的生成,调节Gli2不恰当地活

化

[4]

。当纤毛感受到Hh信号,并且Hh与Ptch受

体结合,解除对Smo的抑制作用,Smo即向初级纤

毛内转移,到达纤毛顶端与Sufu(Suppressoroffused

鼠中,虽然胸腺细胞总数会增多,但是细胞多停留在

DN3阶段,延迟进入阳性选择

[10]

。DP高表达Ihh,

能反馈调节DN3,控制细胞分化进程,维持稳态。

另外,Hh信号通路通过调控胸腺上皮细胞

DP在Shh缺失的情况下,向SP分化的比例会增高。

(Thymicepithelialcells,TECs)的分化,间接调控T

2郾2摇Hh信号通路参与炎性反应

细胞的分化发育

[11]

。

2郾2郾1摇Hh信号通路参与脂肪炎性反应摇脂肪组织

的慢性低度炎性反应被认为是引起肥胖的关键因

homolog)

的基因启动子结合

相互作用,

,

使

使目的基因转录

Gli活化转导入细胞核

。此通路为经

,与目

典的Hh信号激活途径。

经典途径的Hh信号传导高度依赖初级纤毛,

要求纤毛在结构和功能上保持良好的完整性

[5]

非经典的Hh信号传导则是不依赖受体,Gli直接被

。

活化来调控目的基因的表达

[6]

有初级纤毛参与Hh信号通路的调控

。之前普遍认为只

,近来有研究

报道在缺乏初级纤毛的肺部,Shh通过运动纤毛介

导的非经典途径调节细胞间的cAMP,进而调节运

动纤毛的运动频率和气道表面液体pH值

[7]

2摇Hh信号通路介导的生物学功能

。

熟细胞

Hh

,

也被称为成形素

参与组织形成并发挥调控功能

,调控祖细胞分化为特定成

。但是Hh

信号通路调控紊乱,会引起发育异常和肿瘤生成。

近年来,研究者在睾丸形成、神经系统发育、免疫调

2郾

节、肿瘤形成方面进行了大量的研究。

T

历

细胞分化

1摇Hh信号通路参与

、发育、成熟的场所

T细胞的分化发育摇胸腺是

negative,DN)

3个连续的发育阶段:CD4

。

鄄

CD8

T细胞在胸腺中需经

鄄

双阴性(

ive,DP)

SP)

阶段

阶段

、CD4

、CD4

Double

+

CD8

+

双阳性(Doubleposit鄄

+

次分

阶段

为

。

CD44

DN

+

阶段根据

或CD8

+

CD25

鄄

(DN1

CD44

单阳性

)、

和

CD44

CD25

(Single

+

CD25

的表达情况依

positive,

+

CD44

-

CD25

+

(DN3)、CD44

-

CD25

-

(DN4)

[8]

(DN2)、

相同配体在细胞不同发育阶段的作用不尽相同

Hh配体参与T细胞发育每一阶段的调节

。

,而且

DN1

化,使处于

向DN2

DN2

分化时

。

时期细胞的数量增多

,Ihh、Shh、Gli2、Gli3

。

能促进分

Ihh阻碍DN3、DN4向DP分化。Shh

Dhh、Shh、

-/-

基因敲除会

使

receptor

DN3、DN4

茁鄄chain,TCR鄄茁)

无法完成T细胞抗原受体

链重排,导致DN4

茁链

无法进

(Tcell

入阳性选择而发生凋亡。Gli3在此阶段能抑制Shh

作用,促使DN向DP分化

[9]

。在Dhh

-/-

基因敲除小

素。脂肪组织的炎性反应主要表现为巨噬细胞的浸

润,尤以M1型巨噬细胞为主。炎性反应会使细胞

损伤释放损伤相关物质

(High

白、氧化型低密度脂蛋白

mobilitygroupbox鄄1

,例如高迁移率族蛋白

(

protein,MGB1)、S100

Lowdensitylipoprotein,

蛋

1

LDL)

为巨噬

等。

细

其中由活化的巨噬细胞释放的

胞的趋化物,进一步促进巨

S100A8

路的调控。Hh信号通路能抑制脂肪组织炎性反应

Hh

噬细

信号通

胞

作

迁

移

[12]

。巨噬细胞作为Hh的靶细胞,受

,

加强糖代谢,减轻脂肪重量。在条件敲除骨髓细胞

Smo基因而创建Lys鄄Smo

-/-

小鼠模型中,小鼠在高

脂饮食条件下会出现脂肪组织重量增加、炎性反应

2郾

加重和糖耐量受损等症状

[13]

2郾2摇Hh信号通路参与胃肠道炎性反应

。

摇研究表

明,胃肠道上皮细胞主要表达Shh、Ihh配体,相应的

配体与基质细胞表面受体结合,激活Hh信号通路抑

制胃肠道炎性反应。在幽门螺杆菌感染的胃部,壁细

胞分泌的Shh参与免疫抑制

[14]

通路活化后诱导基质细胞分泌抗炎因子

。在结肠中

IL鄄10;

,Hh信号

泌趋化因子配体趋化因子12(C鄄X鄄C

抑制成纤维细胞分

促使

调节性T细胞参与抗炎反应

[15]

;

12,CXCL12),

motifchemokine

炎性反应。反之

降低对炎性细胞的趋化作用

,抑制Hh信号通路,会引起肠道性

,从而抑制

炎症

2郾3摇

,破坏肠道结构

Hh信号通路参与神经系统调节

,影响肠道功能

[16]

摇

。

Hh信号通路

对于神经系统的调控,从胚胎发育开始就显得极其重

要。在胚胎期,外胚层细胞增殖、内陷,最终离开外胚

层表面形成中空的神经管

Shh,

胞

在神经管内形成不同的浓度梯度

。神经底板和脊索分泌的

[17]

。神经祖细

Hh

(Neural

信号调控下

progenitor

,不同区域的

cells,NPCs)

NPCs

在不同浓度梯度的

细胞

[18,19]

分化为不同类型的

神经管前段发育为脑

。神经管是中枢神经系统的原基

野纤维细胞分泌的

Bay等

,后段发育为脊髓。

,闭合的

[20]

发现在胚胎期小脑发育过程中,浦肯

Shh通过Gli调控细胞周期,刺

闵摇明等摇Hedgehog信号传导通路及其生物学功能摇第15期

·1905·

激小脑颗粒细胞前体细胞(Cerebellargranuleneuron

precursors,CGNPs)分裂增殖,形成小脑的内部颗粒

Smo减少,引起CGNPs增殖减慢,小脑发育不良,髓

母细胞瘤形成。然而添加Shh激动剂(Sonic

hedgehogagonist,SAG)后,浦肯野纤维细胞的数量

猜想,Shh参与了神经的损伤修复。

恢复到正常水平,小脑发育状况有所改善

[21]

。由此

nerve,CN)损伤的模型,探究Shh对CN的修复作

胞。Leydig细胞是睾丸中合成睾酮的细胞,但在胚

胎期只有睾丸间质细胞干细胞(StemLeydigcells,

SLCs)不具有睾酮合成的能力。在Dhh、Wnt、Notch

等信号通路和促黄体素(Luteinizinghormone,LH)、

卵泡刺激素(Follicle鄄stimulatinghormone,FSH)的共

同调控下,SLGs逐步分化为睾丸间质细胞祖细胞

(ProgenitorLeydigcells,PLCs)、未成熟的睾丸间质

细胞(ImmatureLeydigcells,ILCs)和成熟的睾丸间

质细胞(AdultLeydigcells,ALCs)

[29]

。

在Dhh

-/-

基因敲除小鼠中,Leydig细胞分化障

层。药物如糖皮质激素或基因突变使Shh、Ptch、

Angeloni等

[22]

建立大鼠海绵体神经(Cavernous

用。正常情况下盆底神经节(Pelvicganglia,PG)合

成的Shh被转运到CN,用于维持CN的形态结构。

当CN发生损伤断裂时,Shh转运障碍,CN中的Shh

降低,引起CN形态改变以及脱髓鞘和轴突变性。

在较高浓度的

(Glial

Shh治疗下,

效地减低

fibrillary

CN损伤

acidic

。在发生脱髓鞘反应后

protein,GFAP)

由于胶质纤维酸性蛋白

降低,从而更有

,胼胝体

内脑室来源的少突胶质细胞在Shh信号调控下重新

形成髓鞘

[23]

发现面部神经细胞中

。研究者对面部神经损伤进行研究时

Shh表达上调,Shh作用于成

,

纤维细胞,使成纤维细胞参与损伤神经的修复

[24]

由此可见,Shh参与神经系统的发育,并作为神

。

经保护剂参与神经修复

2郾4摇Hh信号通路在睾丸形成中的作用

,维持神经系统稳态

摇睾丸中管

。

周肌样细胞、内皮细胞、间质细胞(Leydig)、初级精

母细胞、次级精母细胞、圆形精子中都有受体Ptch1

的表达

[25]

肌样细胞

。

、

Dhh

Leydig

与Ptch1

细胞

结合

的分

,参与生殖细胞

化以及睾丸

、

索

管周

的

形成

[26]

鼠生殖细胞不同发育阶段

Hh

。

信号通路两个重要组分———Gli1、Sufu,在大

Sufu从第9阶段(御期)精细胞开始表达

,呈现不同的表达水平

,在第10~

。

13

(玉

阶段(愈~愈芋期)表达最强,在第

胞质

~

18阶段

,在第

遇期)

(域

9

不表达

~

~

14

遇

阶段

。Gli

期)高表达

(御

的表达则不同

15

~愈

。

郁

这种差异表达说明

期)不表达

,Gli

~18

,第

表达于

阶段

16~

Sufu

Gli

生殖细胞的发育

停留在胞质中

使Hh信号通路在

。

,

如果加入

抑制

御

Hh

~愈

信号通路的活化

郁期呈现关闭状态,使

Hh信号通路抑制剂环

,调控

杷明,还会引起生殖细胞凋亡增加。所以,Hh信号

通路参与生殖细胞的增殖、分化、凋亡

[27]

外,有研究表明Hh信号通路通过调节干细胞微环

。除此以

境间接调节干细胞的增殖、分化甚至凋亡

[28]

Dhh作用于间质细胞祖细胞

Sertoli细胞是睾丸中唯一能合成

。

,使其分化为

Dhh

Leydig

的细胞

细

,

碍,不能有效地参与睾丸索的形成。不完整的睾丸

索,不能起到很好的屏障作用,使少部分生殖细胞穿

越睾丸索,零星分布在间质中。在间质中的生殖细

胞不能进行减数分裂

Hh

现睾丸和苗勒管同时存在的现象

信号通路的持续激活

,导致生精障碍

[30,31]

,会使苗勒管退化受阻

。然而

[32]

。

,出

2郾5摇Hh信号通路参与肿瘤形成摇肿瘤之所以具有

无限增殖能力,归因于肿瘤干细胞的不断自我更新

的能力。研究表明Hh参与了肿瘤干细胞增殖和分

化的调控,而且Hh信号通路持续异常活化,与肿瘤

的发生具有很高的相关性

[33,34]

配体非依赖型、配体依赖的自分泌型

。Hh

、

信号通路通过

配体依赖的旁

分泌型3种方式异常活化。

针对Hh信号通路异常激活这一现象,应运而

生了一系列针对各组分的阻断剂。5E1是针对Ptch

的单克隆抗体;XL鄄139、LEQ506是Smo抑制剂;Gli

的拮抗剂有

GANT61

且能减少细胞活力

被证实不仅可以抑制乳腺癌细胞增殖

GANT56、GANT61等

[35]

。Gli的拮抗剂

,降低癌细胞侵袭性。在传统治

,而

疗方法达不到预期的情况下,有研究者将抑制剂与

传统治疗方法相结合,以期达到更好的治疗效果。

例如在进行放疗和顺铂化疗治疗宫颈癌的同时加入

Smo

且使宫颈癌细胞增殖减慢

抑制剂,发现不仅没有增加胃肠道毒理作用

,淋巴结转移减少

[36]

,而

但是随着一些抑制剂在临床上的广泛使用

。

,部

分患者出现了耐药现象,尤其是针对Ptch和Smo受

体的阻断药。而且随着研究的深入,发现耐药机制

不仅涉及编码Hh组分基因突变,也可由基因突变

以外的原因引起

(Basal

。在使用维莫德吉治疗基底细胞瘤

中,就有大约

cellcarcinomas,BCCs)

50%的耐药患者不存在受体基因突

出现耐药现象的患者

变。Whitson等

[37]

针对这一耐药现象进行深入研

究

Diaphanous)鄄actin鄄SRF鄄

,揭示了其耐药机制

karyoblasticleukemia1,MKL1)

巨

,即通过

核细

级联反应

胞

RhoA鄄mDia

白血病

(mouse

,激活非经

1(Mega鄄

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鄄

典Hh信号通路。RhoA在成蛋白家族成员mDia的

作用下活化,促使细胞骨架中球状肌动蛋白

(Globularactin,G鄄actin)转换为纤维状肌动蛋白

(Fibrosactin,F鄄actin)。G鄄actin的减少使MKL1蛋

白释放增多,进而转入细胞核内。F鄄actin积聚增

多,使MKL1活化。活化的MKL1作为转录因子血

清反应因子(Transcriptionfactorserumresponse

factor,SRF)的辅助因子,和SRF共同结合到Hh信

号通路靶基因旁边位点,和Gli1形成一种蛋白复合

物,增强Gli1的活性,促进目的基因的转录。新的

耐药机制的发现

MKL1。

,也诠释了一个新的药物靶点———

剂维莫德吉耐药情况下使用

他们的实验也证明了在

MKL1

Hh

抑制剂

信号通路抑制

,可以更

有效地降低Gli1的表达,抑制肿瘤的增长。

在受体阻断剂耐药情况严重的背景下,Gli拮抗

剂和新药物靶点的发现以及相关药物的开发被寄予

很高的希望。

3摇结语

信号通路

Hh信号通路作为一条经典的调控生长发育的

,调控功能强大,调控范围几乎涉及所有的

组织、器官。目前研究成果主要集中在调节T细胞

分化发育、免疫调节、睾丸形成、神经系统发育、肿瘤

形成方面。随着广泛而深入的研究,其他的生理学

功能相继被发现,例如Hh参与B细胞的分化成熟、

软骨成骨

Hh

、血管形成、肝脏修复等

[38鄄41]

。不仅如此,

然而不容忽视的是

信号通路还和其他信号通路共同调节生命活动

,Hh信号通路的异常活化会引发

。

发育异常和肿瘤。针对不同的肿瘤,Hh信号通路具

体的调控机制还需要继续深入研究。只有全面而深

入地了解Hh信号通路在生理和病理状态下的生物

学功能及其调控机制,才能为进一步的研究提供新

的思路,更好地实现其临床应用价值。

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TumourNecrosisFactor鄄a

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65鄄68郾

differentiallyregulatelincRNA

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2014,44(7):2085鄄2095郾

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JA,Lindsay

response

MA郾

[

Long

J].

non鄄coding

TrendsImmunol,

RNAsin

2014,

theregulation

35(9):

[43]摇Adami

408鄄419郾

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G,OrsoliniG,AdamiS,etal.

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hormone

CalcifTissue

andWnt

EffectsofTNFinhibitorson

Int,2016,99(4):360鄄364郾

signalingantagonistsinrheumatoid

(

[25]摇

上接第

Liu

1906

somatic

C,Rodriguez

页)

progenitor

K,

cells

YaoHH郾

inthe

Mapping

mouse

lineage

fetal

progression

testis[J].

of

[26]摇

Development,2016,143(20):3700鄄3710郾

Yao

signaling

HH,

specifies

Whoriskey

fetal

W,

Leydig

Capel

cell

B郾Desert

fatein

Hedgehog

testisorganogenesis

/Patched1

[27]摇

[J].GenesDev,2002,16(11):1433鄄1440郾

duction,2011,142(5):711鄄721郾

signalling

MakelaJA,

promotes

Saario

germ

V,Bourguiba鄄Hachemi

cellsurvivalintherat

S,

testis[J].

etal郾Hedgehog

Repro鄄

[28]摇S,WangM,ChenY,etal郾Roleofthehedgehogsignaling

[29]摇Chen

Stem

pathway

Li

Cells

in

Int,2017,2017:1鄄9郾

regulatingthebehaviorofgermlinestemcells[J].

Identification,

H,WangY,GeR,etal郾Leydigcellstemcells:

[30]摇

Endocrinol,2017,445:65鄄73郾

proliferationanddifferentiation[J].MolCell

forskolin

YaoHH,Capel

reveals

B郾Disruption

independent

oftestis

cellular

cords

pathways

bycyclopamine

intestis

or

[31]摇Clark

organogenesis[J].

gene

AM,Garland

Dev

KK,

Biol,2002,246(2):356鄄365郾

RussellLD郾Deserthedgehog(Dhh)

iniferous

Leydig

is

cells

required

tubules[J].

andnormal

inthe

Biol

development

mousetestis

Reprod,2000,63(6):1825鄄1838郾

of

for

peritubular

formation

cells

ofadult鄄type

andsem鄄

[32]摇Migone

hedgehog

FF,

signaling

HungPH,

inthe

Cowan

developing

RG,

Mullerian

etal郾Overactivation

ductinterferes

of

withductregression

[33]摇

Reproduction,2017,153(4):481鄄492郾

inmalesandcausessubfertility[J].

Yin

signaling

Y,Liu

and

L,Zhao

stemness

Z,et

features

al郾Simvastatin

ofpancreatic

inhibits

cancer[

sonic

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hedgehog

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LncRNA

XiaY,FengJ,Chen

bloodof

AP,

rheumatoid

ential

arthritis[

expression

J].ChinJ

of

Immunol,

LncRNA

2016,32(1):9鄄12郾

inperipheral

[收稿2018鄄08鄄10摇修回

(编辑

2018鄄10鄄08]

摇刘咸筠)

[34]摇

Lett,2018,426:14鄄24郾

Peacock

maintains

CD,

a

WangQ,GesellGS,etal郾Hedgehogsignaling

[35]摇

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Riaz

Proc

SK,

Natl

tumor

Acad

stem

SciU

cell

SA,2007,104(10):4048鄄4053郾

compartmentinmultiplemyeloma

pathwayin

Khan

early

JS,

onset,

ShahSTA,

aggressive

etal郾Involvement

molecularsubtypes

ofhedgehog

and

[36]摇

2018,16(1):3郾

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enhances

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andcisplatininorthotopiccervical

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NM,etal郾

promotes

Noncanonicalhedgehog

[38]摇

in

Solanki

basal

A,Lau

cellcarcinomas[J].

CI,SaldanaJI,

Nat

et

Med,2018,24(3):271鄄281郾

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al郾ThetranscriptionfactorGli3

[39]摇

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promotes

Haraguchi

J

B

Exp

cell

R,Kitazawa

Med,2017,214(7):2041鄄2058郾

developmentinfetalliverthroughrepressionof

hedgehog鄄signal鄄responsive

R,Imai

cells

Y,et

provide

al郾Growth

skeletal

plate鄄derived

componentsingrowingbone[J].HistochemCellBiol,2018,149

tissue

[40]摇

(4):365鄄373郾

Caradu

limits

C,GuyA,JamesC,etal郾EndogenousSonicHedgehog

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AM郾Hedgehog

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[收稿2018鄄09鄄30摇修回

(编辑

2018鄄12鄄11]

摇刘咸筠)