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新发传染病电子杂志 2021年5月第 6 卷第 2 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,May 2021,Vol.6,No.2

·综述·

新型甲型H1N1流感的进化、流行与挑战

谭静

1,2

，黄晓玲

2

，黄平

1,2

（1.南方医科大学公共卫生学院，广州 510515；2.广东省疾病预防控制

中心，广东省应急病原学检测重点实验室，广州 511430）

　　【摘要】新型甲型H1N1流感（novel pandemic H1N1 influenza A，H1N1pdm）于2009年出现，逐步取代原季节

性H1N1流感；该毒株与H3N2和B型流感共同存在于流行季节。人类罹患流感耗减巨大社会医疗资源，同时给全球公

共卫生带来巨大挑战。10年来H1N1pdm的基因分子持续进化，本文介绍了H1N1pdm流行情况、毒株致病性、宿主适应

性、生物学性状、复制感染能力、传播力、敏感药物和有效疫苗，旨在提高人们对流感等新发传染病病原体变异引

起再次大流行的警惕，为临床和公共卫生防控提供参考。

　　【关键词】甲型流感；进化；流行；挑战

DOI：10.19871/z.2021.02.016

The evolution, prevalence and challenges triggered of H1N1pdm influenza

Tan Jing

1,2

, Huang Xiaoling

2

, Huang Ping

1,2

(1. School of Public Health, Southern Medical University,

Guangzhou 510515 China; 2. Key Laboratory for Emergency Pathogen Detection, Guangdong Provincial

Center for Disease Control and Prevention, Guangzhou 511430 China)

　　【Abstract】 Novel pandemic H1N1 influenza A (H1N1pdm) emerged in 2009, gradually replacing the

seasonal H1N1 influenza, and co-existing with H3N2 and B influenza in the epidemic seasons. Human

suffering from influenza consumes considerable social medical resources and poses a great challenge

to global public health. With the continuous evolution of H1N1pdm genetic molecules for more than ten

years, we briefly summarized the H1N1pdm epidemic, viral pathogenicity, host adaptability, biological

features, ability to replicate infection, transmission power, sensitive drugs and effective vaccines.

Understanding H1N1pdm epidemic, and evolution, was be conducive to raising people's vigilance against

the pandemic caused by pathogen variations of novel infectious diseases such as influenza, and to

providing a reference for clinical and public health prevention and control.

　　【Key words】 Influenza A; Evolution; Prevalence; Challenges

　　2009年3月，墨西哥和美国出现一种新型呼

吸道感染病毒，即新型甲型H1N1流感（novel

pandemic H1N1 influenza A, H1N1pdm）病毒。

该亚型毒株源自自然生态中的基因重组病毒；8个

基因节段中，血凝素（hemagglutinin，HA）、核

蛋白（nucleoprotein，NP）和非结构蛋白（non-

structral protein，NS）来自经典猪流感（北美株

系），聚合酶（polymerase）PB1来自人流感H3N2

亚型，PA和PB2来自禽流感（北美株系），神经氨

酸酶（neuraminidase，NA）和基质蛋白（matrix

proteins，M）来自欧亚系猪流感

[1]

。该毒株一出

现，迅速波及世界各地；2010年以后，H1N1pdm逐步

取代原季节性H1N1流感病毒（sH1N1），成为流行毒

株

[2]

。以下就H1N1pdm的流行、变异现状以及新发传

染病的应对进行概述。

1 H1N1亚型历史

　　流感病毒为单负链8节段RNA病毒，属于正黏病毒

科流感病毒属，根据节段基因M和NP分为甲（A）、乙

（B）、丙（C）、丁（D）型；甲（A）型流感病毒

中，HA和NA已分别鉴定出18种和11种亚型；人类感

染历史中，引起大流行的亚型有H1N1、H2N2和H3N2

亚型

[3]

。

人类流感病毒H1N1亚型首次出现于1918年西班牙

军营，波及全球引发大流行。1930年和1933年，从猪

基金项目：1.广东省自然科学基金项目（2016A030313775）; 2.广东省中医药管理局项目（20202024）; 3.广州市科技计划项目

（2）

通信作者：黄平，E-mail：pphuang1

#

引用格式：谭静，黄晓玲，黄平.新型甲型H1N1流感的进化、流行与挑战[J].新发传染病电子杂志，2021,6（2）：146-150. Tan Jing, Huang

Xiaoling, Huang Ping. The evolution, prevalence and challenges triggered of H1N1pdm influenza[J].Electronic Journal of

Emerging Infectious Diseases,2021,6(2):146-150.

新发传染病电子杂志 2021年5月第 6 卷第 2 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,May 2021,Vol.6,No.2

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和人中分别首次分离出H1N1流感病毒

[4]

；1957年亚洲

流感（H2N2亚型）出现后，H1N1毒株消失，20年后再

次出现，此后该亚型与H3N2毒株（1968年出现）、B

型毒株共同存在于流行季节

[4,5]

。H1N1毒株基因一直

处于自发变异和免疫逃避的进化中，即抗原漂移（抗

原表位或糖基化位点变异）和抗原转换（基因重排引

起）

[4]

。据宿主生态学显示，流感病毒基因重排常见

于猪、家禽、其他鸟类、水禽、马和人类等

[6]

。

2 H1N1pdm流感流行

2.1 全球流行 2009年4月首例H1N1pdm流感病例在

美国加利福尼亚确诊，随后向全球传播，引起21世

纪首次新发传染病大流行事件。2010年8月世界卫生

组织（world health organization, WHO）宣布大

流行结束后，H1N1pdm一直处于低活动水平。自2012

年以来，H1N1pdm在多个地区成为季节性流感的优势

流行毒株

[7]

。2014－2015年流感季印度大规模暴发

H1N1pdm感染，造成4万多人感染，近3000人死亡；

2017年流感季引起3.8万人感染，超2000人死亡，

均超过2009年H1N1pdm流感大流行期间印度感染和

死亡人数

[8]

；与此比较，美国2017－2018年流感季

H1N1pdm呈低水平流行

[9]

。

2.2 国内流行 2009年5月我国四川省报告首例

H1N1pdm流感病例，此后该亚型多次由美洲、欧洲、

东南亚、非洲和澳大利亚等地传入北京、广州和其他

港口城市

[10]

，逐渐形成华东和华南两个主要流行区

域。据Ma等

[11]

研究，2009－2017年H1N1pdm基因节段

（除NA）选择性压力均增强；自2017年起，H1N1pdm

为我国季节性流感优势流行株之一

[9]

。受新型冠状病

毒肺炎疫情影响，2019－2021年两个流感流行季节处

于低活动水平。

3 抗原表位与宿主适应性

　　流感抗原表位及受体结合位点（receptor

binding site，RBS）均位于HA球形头部，抗原表

位与病原体的中和作用直接相关；流感病毒HA有5

个抗原表位（Sa、Sb、Ca1、Ca2和Cb），与毒株的

抗原性有着密切联系；抗原性改变往往诱导毒株

免疫逃逸

[12]

。梁丽君等

[13]

分析广东2009－2011年

H1N1pdm毒株HA基因抗原表位，发现3个抗原表位的

6个位点出现变异（Ca：S145L/P、L208I和Q240R；

Sa: S160G；Sb: G187R）。2012年出现具有年龄

特异性的K163Q变异位于Sa表位，据此变异位点，

H1N1pdm形成新分支6B

[14]

；Retamal等

[15]

运用反向

遗传学技术构建变异毒株，通过血凝抑制试验和微

中和试验对HA单突变体和联合突变体进行分析，揭

示位于Sa表位的G158E和N159D变异是2015－2016年

H1N1pdm病毒抗原改变的主要原因,据此WHO将2017年

H1N1pdm疫苗推荐株由A/California/07/2009调整为

A/Michigan/45/2015

[16]

。

　　有实验发现，RBS可影响流感病毒与宿主的结

合力，并决定流感病毒的宿主特异性。Chen等

[17]

发

现鸡胚分离毒株A/Hunan/26/2016的HA受体结合位

点发生S190R变异，而狗肾传代细胞（madin-darby

canine kidney cells，MDCK）分离出的该毒株无

此变异；通过聚糖剂量依赖性结合试验结果表明，

S190R变异降低了毒株与人类长α

2

，6-唾液酸受体的

结合力，提高了与α

2

，3-唾液酸受体的结合力。

4 致病性

　　毒株的重要氨基酸与致病性关系密切。Tu等

[18]

通过大鼠鼻腔接种毒株发现，NA蛋白出现的R152K和

R368K变异可增强H1N1pdm在大鼠体内的毒力，HA2蛋

白上的N154I突变可能引起大鼠肺组织中的病毒滴度

升高。Nogales等

[19]

报道，PA蛋白出现的氨基酸突变

（V100I、P224S、N321K、I330V、R362K）和PA-X出

现的氨基酸突变（V100I、N204S、R221Q、L229S）；

采用基因重组技术构建变异株，用免疫聚集法测定细

胞上清培养液中的病毒滴度，分别让大鼠感染不同

毒株，结果显示NS1（E55K、L90I、I123V、E125D、

K131E、N205S）变异株对大鼠的致病性增强。

5 生物学性状

　　鸡胚培养是研制流感病毒疫苗常用的方式，

但不同的培养方式可以改变RBS的分子序列和结

构。Garretson等

[20]

研究发现，鸡胚适应株A/

California/07/2009-X-179A含有受体结合位点出现

Q226R变异，通过血凝抑制试验发现该位点变异可增

强毒株对鸡胚的适应性。Zhang等

[21]

研究表明，HA-

Q226R与PB2-A271T变异同时存在时，可阻断H1N1pdm

毒株在豚鼠中通过呼吸道飞沫传播，并可降低病毒在

雪貂肺中的复制能力，两者共存时还可消减雪貂间的

呼吸道飞沫传播能力。

　　病毒进化也会影响毒株的稳定性、复制力、感

染性和传播能力。Jones等

[22]

通过分子动力学模拟

实验，发现2017年印度H1N1pdm毒株HA发生I312V和

S181T突变通过破坏I302-312的相互作用并导致解

体。Kelein等

[23]

揭示，HA蛋白含有K300E和V251I双

变异，及A273T、K180Q和K300E三变异的H1N1pdm具有

较高热稳定性。Wen等

[24]

运用反向遗传学技术，显示

Y161F血凝素突变可在不改变H1N1pdm毒株抗原特性情

况下，增加MDCK和Vero细胞培养毒株的热稳定性和感

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染性，提高对禽类和人类受体的亲和力。

6 药物敏感性

　　临床治疗H1N1pdm流感药物包括金刚烷类、神经

氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAIs）

和核酸内切酶抑制剂等。

6.1 通过M2离子通道蛋白的金刚烷类药物 已知与

金刚烷类药物耐药性有关的M2离子通道突变位点包

括L26F、V27A、A30T和G34E，其中S31N（73.52%，

12275/15875）耐药株比例最高，该类位点变异作用

包括扩大M2离子通道半径、打开离子通道、增加通道

体积、增加通道极性等，以降低金刚烷类药物与M2离

子通道的结合率，继而增加毒株对金刚烷类药物的

耐药

[25]

。

　　为降低耐药风险，Scott等

[26]

设计含有M2的N31

（M2-N31）抑制剂，其中一种金刚烷基M2-N31抑制剂

迅速选择了耐药V27A多态性（M2-A27/N31），而非金

刚烷化合物则并非如此。然而，金刚烷与新化合物的

组合实现了协同抗病毒作用，后者与扎那米韦发挥协

同作用。

6.2 通过影响NA活性的神经氨酸酶抑制剂 NA活性位

点的氨基酸变异可以增强病毒对NAIs的耐药性。近年

来，除已知能增强奥司他韦耐药性的H275Y突变外，

H1N1pdm呈现出多个单点变异以影响NAIs作用，如

D199G、S247N和I223M变异可降低奥司他韦敏感性，

I223R突变降低奥司他韦和扎那米韦敏感性，Q136K突

变可降低扎那米韦敏感性

[27]

。Tu等

[18]

通过神经氨酸

酶抑制实验和酶动力学实验发现NA蛋白上的R152K和

R368K和R152K/V94I突变可通过降低毒株与NAI结合亲

和力，使得毒株奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉

尼那米韦的敏感性降低。Jones等

[22]

通过贝叶斯系统

分析发现，2015年印度出现位于奥司他韦结合域外

的K432E突变，在神经氨酸酶活性催化位点附近形成

新的盐桥，从而降低了奥司他韦敏感性。Hanpaibool

等

[28]

通过全原子分子动态模拟实验揭示了E119D单突

变株和E119D/H275Y双突变体通过改变分子间的相互

作用，扩大水分子结合域，破坏奥司他韦与NA蛋白的

结合能力，降低毒株对奥司他韦的敏感性。

　　此外，在免疫缺陷患者体内还分离出多种对NAIs

的交叉耐药性增强的NA双突变株。日本流感病毒研究

中心的Takashita等

[29]

通过神经氨酸酶抑制实验发现

H275Y/I223R、H275Y/I223K和H275Y/G147R突变病毒

可增加奥司他韦和帕拉米韦的交叉耐药性，降低扎那

米韦的敏感性，H275Y/I223R和H275Y/I223K突变体还

可降低拉尼那韦的敏感性。

6.3 通过影响聚合酶蛋白的核酸内切酶抑制剂 核

酸内切酶抑制剂法匹拉韦和巴洛沙韦分别于2015

年和2018年在日本等地被用于甲型流感治疗

[30]

。

Goldhill等

[31]

在法匹拉韦存在的条件下，将A/

England/195/2009在鸡胚中连续传代，诱导毒株在

PB1和PA分别出现K229R和P653L氨基酸突变，PB1-

K229R变异株在体外试验和细胞培养中均表现出对法

匹拉韦的耐药性，而PA-P653L突变体未降低毒株对法

匹拉韦的敏感性。

　　研究发现，药物巴洛沙韦与PA的I38和E23变

异相关。Lee等

[32]

通过雪貂模型，采用皮下给药方

法，研究发现巴洛沙韦可减少雪貂上呼吸道的感染

性病毒脱落，降低毒株的传播力。同年日本检测出

可降低巴洛沙韦敏感性的PA-I38F/T/M突变毒株。而

Cheackmahomed等

[33]

报道，PA的I38T突变不会影响

H1N1pdm病毒在大鼠中的复制力。Takashita等

[34]

发

现，PA发生E23K变异可降低巴洛沙韦的敏感性，但不

影响神经氨酸酶抑制剂的敏感性。

7 挑战与应对

　　H1N1pdm的出现可能是流感病毒的生态环境、

自然气候、病毒进化、宿主免疫因素等共同作用

的结果。近20年出现了多种其他新发传染病，如

2003年SARS、2009年H1N1pdm流感、2010年基孔肯雅

热、2016年寨卡病毒病、2019年新型冠状病毒肺炎

等

[35,36]

。新发传染病的出现给公共卫生带来了巨大

的挑战和机遇：其一，新发传染病传播能力强，易流

行；其二，人群普遍缺乏针对新发传染病病原体的特

异性免疫，常常造成人群易感，发病率高，严重影响

社会民生；其三，新发传染病（尤其是病毒性传染

病）感染后的治疗措施有限，缺乏敏感和有效药物。

一般而言，接种疫苗是最有效的手段，而疫苗接种率

常受到公众对疫苗的认知程度、接种途径及经济费用

等影响，如中国流感疫苗接种率低于2%，美国接种率

为30%～50%，并有下降趋势。疫苗有效性则受到毒株

变异等影响，如流感疫苗仅能保护50%～60%人群，其

中2017－2018年流感季美国疫苗对H1N1pdm的有效率

为67%

[10]

，且研制新变异流感病毒的疫苗，往往要滞

后至少半年

[37,38]

。目前流感疫苗研制技术相对成熟，

包括传统的灭活疫苗和纯化HA疫苗。基于目前新型冠

状病毒疫苗研发技术，流感疫苗应拓展mRNA疫苗和多

肽疫苗。从疫苗靶原思考，流感疫苗研制应辅以NA和

M抗原，增加疫苗免疫效果的有效性和广谱性

[37]

。

　　为应对H1N1pdm等新发传染病的肆虐，防控措施

应主要包括：①普及防控措施。加强全民健康教育，

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提高公众对新发传染病的认识，做好预防措施，保护

易感人群。②强化监测力度。保持公共卫生专业人员

对新发传染病的警觉性，健全新发传染病哨点监测网

络，提高传染病监测和检测水平，感知各种临床症

候群数据消长。③提高科研水平。针对全球化、城市

化、信息化等现代化生活改变，提高应急反应、信息

处理、分子检测、精准治疗、疫苗研制的科研水平。

④深化公共卫生改革。建设国内中心城市的高水平医

疗中心，加大中小城市公共卫生投入，弥补农村和边

远地区的医疗设施贫乏。⑤达到健康中国目标。新发

传染病的应急管理与预防控制超越公共卫生范畴，是

政府现代化治理体系的重要支撑。尽管最近我国新型

冠状病毒肺炎疫情防控效果显著，但传染病防控应伴

随经济发展与民生改善与时俱进，永不懈怠，砥砺

前行。

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【收稿日期】 2021-03-05