2024年4月20日发(作者：电脑打字训练)

溶酶体损伤与细胞死亡：疾病治疗新靶点



，４，３，，

△△

朱圣宇

１

　任　超

２

　姚人骐

２

　杜晓辉

１

　姚咏明

２

１２

（解放军总医院第一医学中心普通外科，北京１００８５３；解放军总医院第四医学中心创伤研究中心，北京１０００４８

３

４

海军军医大学附属长海医院烧伤外科，上海２０００４３；南开大学医学院，天津３０００７１）

摘要　溶酶体（ｌｙｓｏｓｏｍｅ）是真核细胞中重要的细胞器，其结构的完整性及功能平衡与细胞生存及

ｌｙｓｏｓｏｍｅｄａｍａｇｅ）可触发细胞不同的死亡方式，参与多种疾病的发生功能密切相关。溶酶体损伤（

发展过程，如感染、炎症性疾病和肿瘤等。溶酶体损伤应答（ｅｎｄｏｌｙｓｏｓｏｍａｌｄａｍａｇｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＥＬ

ＤＲ）是细胞对溶酶体损伤作出的一系列特异性反应，包括溶酶体修复、溶酶体自噬和溶酶体再生，

能通过溶酶体进行质量控制进而维持细胞稳态，是改善患者生存及预后的潜在治疗靶点。

关键词　溶酶体损伤；细胞死亡；溶酶体损伤应答；炎症；肿瘤

中图分类号　Ｒ３９２

　　溶酶体最早发现于１９５５年，比利时科学家Ｄｅ

Ｄｕｖｅ将其定义为胞质内被单层膜包绕的富含酸性

水解酶的小泡，被认为是细胞内极为重要的降解站。

随着研究的深入，人们发现溶酶体在营养传感、细胞

代谢调控和细胞稳态维持等方面具有重要作用，其

结构及功能稳定对细胞生存及功能至关重要。损伤

后的溶酶体会导致细胞清除能力下降并引起溶酶体

内酶的释放，进而触发一系列细胞死亡通路，严重威

胁细胞生存。溶酶体功能障碍参与多种形式的细胞

死亡过程，如细胞凋亡、坏死、焦亡及铁死亡等，明确

溶酶体损伤效应机制及改善溶酶体功能具有重要的

意义。溶酶体损伤应答是细胞对溶酶体损伤作出的

一系列特异性反应，包括溶酶体修复、溶酶体自噬和

溶酶体再生，作为溶酶体质量控制的关键机制，在多

种疾病中发挥保护效应，是改善疾病预后的潜在治

疗靶点。

一、溶酶体的结构与功能

溶酶体是由７～１０ｎｍ厚的脂膜包绕形成的单

层膜细胞器，与细胞其他膜性细胞器最明显的不同

之处在于其膜上的Ｖ型Ｈ

＋

ＡＴＰ酶，该酶能通过水

ＴＰ不断地泵入Ｈ离子以维持溶酶体内的酸性解Ａ

环境。除ＨＡＴＰ酶外，溶酶体还有多种其他膜蛋

白，具有酸化溶酶体腔、介导胞浆蛋白转入、将降解

产物运送至细胞质等功能。这些膜蛋白的溶酶体腔

内部分被大量糖基化，形成糖萼，进而保护溶酶体膜

１］

免受腔内酸性水解酶的消化

［

。



的水解酶提供一个最佳的降解环境。到目前为止，

０多种可溶性酸性水解酶，大已在溶酶体中发现了５

多数为带负电荷的糖蛋白，与溶酶体膜内表面携带

的负电荷相互排斥，使得其在溶酶体内处于游离状

态，有利于预防溶酶体自身消化。

溶酶体是细胞内主要的“消化中心”，可以有效

降解多糖、核酸、蛋白质、脂肪等多种生物大分子物

质和病原体及衰老的细胞器，以维持细胞自我更新

及能量需要。细胞外物质，如病原体及相关毒素，能

２］

通过内吞作用被运送至溶酶体后降解

［

，而细胞内

的胞浆大分子、未折叠或错误折叠的蛋白，甚至整个

细胞器则主要通过自噬途径被捕获并运输至溶酶体

３］

进行降解

［

。溶酶体同样是代谢信号通路的主要

中枢，在营养传感和维持细胞稳态中发挥关键作用。

细胞内蛋白激酶复合体的主要调节靶点在溶酶体上

４］

被激活，以响应营养改变和生长因子的刺激

［

。因

此，溶酶体结构与功能的稳定是细胞生存及功能平

衡的先决条件，其在各种应激情况下的功能变化及

与细胞死亡的关系对以溶酶体质量控制为切入点的

疾病治疗有重要意义。

二、溶酶体损伤与细胞死亡

业已明确，持续性溶酶体损伤对细胞的结构及

功能构成了严重威胁。正常生理条件下，溶酶体膜

国家自然科学基金（８１７３００５７；８１８４２０２５）；国家重点研发

计划项目（２０１７ＹＦＣ１１０３３０２）资助课题

△

＋

＋

溶酶体腔内的ｐＨ维持在３．５～５．５，能为腔内

通讯作者　ｄｕｘｉａｏｈｕｉ３０１＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；ｃ＿ｆｆ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ

蛋白的糖基化能通过阻止溶酶体膜被腔内蛋白水解

酶破坏而有效得维持膜的稳定性。然而，在促凋亡

蛋白ＢＣＬ２相关Ｘ蛋白（ＢＣＬ２ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＸｐｒｏ

，ＢＡＸ）、氧自由基、光损伤等因素刺激下，溶酶体ｔｅｉｎ

膜变得不稳定，完整性丧失，渗透性增强，发生溶酶

ｌｙｓｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，体膜通透化（

［５］

ＬＭＰ），导致溶酶体腔内组织蛋白酶和水解酶释放

６］

到细胞质，进而引起细胞损伤

［

。若ＬＭＰ没有得到

并释放全部内容物，促使细胞质内容物的级联水解

及广泛的细胞质酸化，对细胞造成致命伤害。事实

上，溶酶体的损伤程度对细胞死亡方式的选择具有

决定性作用，早期观点认为，适度的溶酶体损伤即

ＬＭＰ可引发细胞凋亡，而广泛性损伤即溶酶体破裂

则导致细胞坏死。多年来，这一看法逐渐得到了证

实且越来越复杂和丰富，研究发现，溶酶体损伤与凋

亡、坏死、焦亡、铁死亡等多种细胞死亡方式均存在

紧密联系（图１）。及时修复，溶酶体损伤持续加重，会造成溶酶体破裂

图１　溶酶体损伤与细胞死亡方式的关系

ＢＩＤ：ＢＨ３ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｄｏｍａｉｎｄｅａｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ＢＨ３相互作用域死亡激动剂；Ｃａｓｐａｓｅ：ｃｙｓｔｉｎｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｓｐｉｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ，胱天蛋白

ＮＬＲＰ３：Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３，核苷酸结合寡聚化结构域样受体３；ＲＩＰＫ１：ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒ酶；

ａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１，受体互作蛋白激酶１；ＲＯＳ：ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，活性氧

　　（一）凋亡　溶酶体损伤可通过线粒体途径触

发细胞凋亡。溶酶体发生ＬＭＰ或破裂时，释放到细

胞质中的组织蛋白酶将ＢＨ３相互作用区域死亡激

动剂（ＢＨ３ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｄｏｍａｉｎｄｅａｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ＢＩＤ）裂

Ｂｉｄ片段，促进ＢＡＸ寡聚解为具有促凋亡作用的ｔ

化，引起线粒体外膜通透性转换孔过度开放。促凋

亡因子细胞色素Ｃ释放至胞质中，与凋亡蛋白酶活

化因子１结合形成多聚体，促使胱天蛋白酶（ｃｙｓｔｉｎｅ

，ｃａｓｐａｓｅ）前体蛋ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｓｐｉｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ

ａｓｐａｓｅ家族，进而导白与其结合为凋亡小体，激活ｃ

７］

致细胞发生凋亡

［

。同时，ｅｓｅｎ等报道组织蛋白

，ＲＩＰＫ）和混合系列激酶ｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

区域样蛋白（ｍｉｘｅｄｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｌｉｋｅｐｒｏ

ｔｅｉｎ，ＭＬＫＬ）介导的细胞死亡。肿瘤坏死因子

（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）与细胞膜表面的肿

αα

ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮ瘤坏死因子受体（

ＦＲ）结合后，能裂解ＲＩＰＫ１，促进下游ＲＩＰＫ３磷酸

化，并进一步与混合系列激酶区域样蛋白（ｍｉｘｅｄ

ｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＬＫＬ）结合形成

ＲＩＰＫ１ＲＩＰＫ３ＭＬＫＬ复合体，即坏死小体。坏死小

体从细胞质转移至细胞膜或细胞器膜，并触发下游

一系列反应，包括膜完整性破坏、细胞质ＡＴＰ降解

和活性氧反应爆发，引起细胞坏死性凋亡。研究证

实，外伤性脊髓损伤后抑制溶酶体功能会引起神经

ＩＰＫ１、ＲＩＰＫ３和ＭＬＫＬ的积累，这些蛋白聚积在元Ｒ

胞浆和溶酶体中，导致细胞对坏死性凋亡的敏感性

溶酶体活性可显明显增加。然而，提高细胞内自噬

著减少上述坏死性凋亡介质的积累，从而缓解细胞

８］

损伤

［

。Ｃａｓｐａｓｅ８是坏死性凋亡过程中主要的负

２蛋白，从而协酶还能降解抗凋亡的Ｂ细胞淋巴瘤

同触发线粒体通路诱导凋亡的发生。

（二）坏死　坏死在早期被看作是细胞的非程

序性或“意外”死亡，然而，新近研究发现坏死也可

以由一定的分子机制所驱动，并像细胞凋亡一样受

到基因的调控，因此也被称为坏死性凋亡。目前认

为，坏死性凋亡是一种由受体互作蛋白激酶（ｒｅｃｅｐ

性调控因子，可在ＴＮＦＮＦＲ结合后干扰ＲＩＰＫ

α

与Ｔ

活化，阻止坏死小体形成。有研究发现，诱导树突状

细胞溶酶体功能紊乱，导致组织蛋白酶Ｄ释放到细

ａｓｐａｓｅ８，促进ＲＩＰＫ１活化，诱导坏死胞质，能裂解ｃ

９］

，表明溶酶体功能障碍是诱发细胞性凋亡的发生

［

织蛋白酶释放至胞质中。近期研究表明，转运必需

ｅｎｄｏｓｏｍａｌｓｏｒｔｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｒｅ内体分选复合物（

ｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ＥＳＣＲＴ）能够在溶酶体损伤的早

期修复溶酶体膜上小的穿孔，以维持溶酶体膜的完

２＋

ａ外排能促进ＥＳＣＲＴ组整性。受损溶酶体中Ｃ

坏死的重要原因之一。

（三）焦亡　细胞焦亡是一种促炎的程序性细

胞死亡，主要通过炎症小体介导ｃａｓｐａｓｅ１的激活，

导致ＧＳＤＭＤ裂解，ＧＳＤＭＤＮ端与细胞膜结合引起

细胞穿孔，同时伴有ＩＬ１Ｌ１８胞外释放，引发

β

和Ｉ

分———凋亡相关基因２相互作用蛋白Ｘ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｌｉｎｋｅｄｇｅｎｅ２ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＸ，ＡＬＩＸ）的脂质结

合活性，进而招募ＥＳＣＲＴ

Ⅲ

其他组分在溶酶体膜的

１３］

聚集，启动ＥＳＣＲＴ组装从而修复受损溶酶体膜

［

。

在此过程中，ＥＳＣＲＴ组分———Ｔｓｇ１０１也起着不可或

级联放大的炎症反应。Ｂｕｒｇｅｎｅｒ等报道组织蛋白酶

Ｇ能有效地将ＧＳＤＭＤ裂解为ＧＳＤＭＤＮ，从而诱导

焦亡的发生。Ｃａｓｐａｓｅ１的活化主要依赖于ＮＯＤ样

受体的激活，这类受体不直接结合并激活ｃａｓｐａｓｅ

１，而是通过构建一个称为炎性小体的多分子平台招

募并诱导ｃａｓｐａｓｅ１激活，其中ＮＬＲＰ３是研究最为

清楚的一种炎性小体。例如，化疗药物吉西他滨和

５氟尿嘧啶可诱使溶酶体发生ＬＭＰ，将组织蛋白酶

Ｂ释放至胞质中，后者与ＮＬＲＰ３的ＬＲＲ结构域结

合，促进ＮＬＲＰ３激活，进一步驱动ｃａｓｐａｓｅ１活

化

［１０］

，表明溶酶体损伤与细胞焦亡发生密切相关。

（四）铁死亡　铁死亡是细胞调节性死亡的方

式之一，其特征是铁依赖性脂质过氧化物在细胞内

过度聚积。铁代谢紊乱、细胞内脂质活性氧（ｒｅａｃ

ｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与降解失衡均可引

起铁死亡。业已明确，过氧化物主要通过谷胱甘肽

过氧化物酶４（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＰＸ４）进行降

解。当细胞内产生过量的Ｆｅ

２＋

，或者ＧＰＸ４活性缺

失时，会造成胞内过氧化物的不断积累，引发铁死

亡。溶酶体是铁的主要储存场所之一，在过氧化氢

存在下，溶酶体中游离铁通过芬顿反应增加ＲＯＳ的

产生，失稳定的溶酶体膜则会导致ＲＯＳ大量释放，

引发细胞死亡。此外，细胞质中铁大部分与铁蛋白

结合，自噬溶酶体途径能通过降解胞质铁蛋白诱导

活性铁释放，促进铁死亡的发生。然而，研究发现抑

制肿瘤细胞的自噬溶酶体过程活性能减缓药物诱

导的铁死亡，表明细胞铁死亡的发生与自噬溶酶体

途径活性状态密切相关

［１１］

。

三、溶酶体损伤应答

溶酶体损伤后会触发细胞内一系列特异性细胞

反应，以维持溶酶体的稳态，称为溶酶体损伤应答，

包括溶酶体修复、溶酶体自噬和溶酶体再生等

［１２］

。

（一）溶酶体修复　当ＬＭＰ发生时，细胞会启动

内源性保护机制对适度的膜损伤进行修复，防止组

缺的作用，Ｓｋｏｗｙｒａ等报道ＡＬＩＸ和Ｔｓｇ１０１缺失的

Ｈｅｌａ细胞修复受损溶酶体的能力明显受抑，并进一

步造成细胞死亡。目前，ＥＳＣＲＴ修复溶酶体膜具体

的分子机制并不明确，可能与其能在膜表面形成丝

状螺旋、收缩脂质双层膜上的孔有关

［１４］

。此外，热

休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）７０亦可通过结

合溶酶体内脂质双磷酸并增强酸性鞘磷脂酶的活

性，抑制溶酶体膜通透性从而起到稳定溶酶体膜的

作用，是溶酶体修复潜在的效应靶点

［１５］

。

（二）溶酶体自噬　当溶酶体膜损伤无法逆转

而发生溶酶体破裂时，会诱发细胞对溶酶体的选择

性自噬，以确保受损溶酶体的有效清除，即溶酶体自

噬。细胞质中半乳糖凝集素３（ｇａｌｅｃｔｉｎ３，Ｇａｌ３）能够

感知损伤溶酶体并向溶酶体聚集，从而隔离和介导

受损溶酶体的降解

［１６，１７］

。Ｇａｌ３是一种胞浆蛋白，能

识别溶酶体破裂后暴露于胞浆中溶酶体膜内的糖蛋

白，进一步与调控因子Ｅ３泛素连接酶三重结构域

包含蛋白１６（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１６，

ＴＲＩＭ１６）结合。ＴＲＩＭ１６可招募自噬调控因子失调

５１样激酶１、Ｂｅｃｌｉｎ１和自噬相关蛋白１６Ｌ１

［１８］

，随

后被Ｋ６３泛素链修饰，通过自噬受体ｐ６２与自噬泡

膜上关键蛋白ＬＣ３结合，进而将受损溶酶体包裹形

成自噬小体，运送至功能正常的溶酶体中进行降解。

由此可见，溶酶体自噬是以正常溶酶体依赖途径修

复受损溶酶体功能，溶酶体数目的及时更新对于溶

酶体功能维持至关重要

［１２，１７］

。此外，其他半乳糖凝

集素如Ｇａｌ８、Ｇａｌ９也能在破损的溶酶体募集，经不

同途径诱导溶酶体自噬

［１８，１９］

。

（三）溶酶体再生　正常情况下，细胞内溶酶体

数目是恒定的，自噬途径降解掉溶酶体后，细胞会通

过诱导新的溶酶体生成来弥补溶酶体的损失，即为

溶酶体再生。据报道，转录因子ＥＢ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ

ｆａｃｔｏｒＥＢ，ＴＦＥＢ）能上调编码溶酶体蛋白基因表达，

促进细胞内溶酶体的更新，是介导溶酶体再生的关

２０］

定，进而维持细胞稳态

［

。因此，溶酶体损伤后能键蛋白。自噬与溶酶体再生过程密切相关，生理状

态下哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆ

ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）通过磷酸化ＴＦＥＢ抑制其核转

ｍＴＯＲ自身失活，使得位。而在溶酶体损伤后，

ＴＦＥＢ去磷酸化并转位至细胞核，后者在细胞核中

上调溶酶体蛋白相关基因，如Ｈ

＋

ＡＴＰ酶、溶酶体跨

膜蛋白、溶酶体水解酶等，促进溶酶体再生及数量稳

迅速启动溶酶体损伤应答，且各个过程能协同作用，

是修复受损溶酶体及改善细胞功能的有效靶点。此

外，明确溶酶体损伤应答不同阶段确切分子机制及

与临床疾病发生发展关系，对于探寻新的治疗靶点

具有重要理论意义与潜在应用价值。

图２　溶酶体损伤应答

ＢＡＸ：ＢＣＬ２ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＸｐｒｏｔｅｉｎ，促凋亡蛋白ＢＣＬ２相关Ｘ蛋白；ＬＭＰ：ｌｙｓｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，溶酶体膜通透化；ＥＳＣＲＴ：

ｅｎｄｏｓｏｍａｌｓｏｒｔｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ，转运必需内体分选复合物；ＨＳＰ７０：ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０，热休克蛋白７０；Ｇａｌ３：ｇａ

ｌｅｃｔｉｎ３，半乳糖凝集素３；ｍＴＯＲ：ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，雷帕霉素靶蛋白；ＴＦＥＢ：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＥＢ，转录因子ＥＢ

　　四、溶酶体与疾病

许多资料证实，溶酶体结构正常与功能稳定对

维持细胞的稳态和机体正常代谢有着重要作用。溶

酶体功能异常参与了多种疾病的发生发展过程，如

肿瘤、神经退行性疾病及其他炎症性疾病等。

（一）肿瘤　肿瘤细胞的主要特征是分解代谢

亢进，也是其进展和转移的主要原因之一，肿瘤细胞

的快速增殖依赖于蛋白、膜脂、ＤＮＡ和ＲＮＡ的高合

成率，因而细胞内部成分的回收和再利用过程的调

控至关重要。在致瘤转化过程中，溶酶体的数量、形

态、腔内ｐＨ值、水解酶含量和细胞内分布均发生变

２１］

化

［

。在胰腺导管腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒ

溶酶体功能对于延缓肿瘤的发生发展具有显著效

果，逐渐成为肿瘤治疗的新靶点。

（二）神经退行性疾病　与体内绝大多数细胞

不同，神经元不能通过细胞分裂来稀释损伤的细胞

器和细胞废物，而必须通过高效的细胞内清除系统

４］

来维持神经细胞稳态

［

。因此，溶酶体对神经元功

能维持及生存至关重要。许多研究提示，溶酶体功

能丧失与神经退行性疾病的发生发展密切相关。戈

谢病（Ｇａｕｃｈｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＧＤ）是一种罕见的常染色体

隐性遗传疾病，由于巨噬细胞内葡萄糖脑苷酶功能

障碍及其向溶酶体运输过程出现异常，使其底物葡

萄糖神经酰胺在巨噬细胞中过度累积所致。神经性

ＧＤ不同亚型的临床表现各异，亚急性神经型ＧＤ部

分患者可表现为全身累及，也能表现出以水平眼麻

痹为唯一神经症状，严重时则出现如进行性肌阵挛

性癫痫、小脑共济失调、痉挛、痴呆等神经功能障碍

表现。急性神经型ＧＤ常在婴儿期发病，出现癫痫

２５］

发作、角弓反张等急性神经系统受损症状

［

。酶替

ｃｉｎｏｍａ，ＰＤＡ）中，Ｐｅｒｅｒａ等发现ＴＦＥＢ通过上调溶

酶体的功能，使细胞自噬活性维持在较高水平。敲

ＴＧ５或ＡＴＧ７或应用羟基氯喹抑制溶酶体酶功除Ａ

能可显著下调自噬活性并减缓ＰＤＡ的侵袭和进展，

说明下调溶酶体功能是抑制肿瘤进展的有效手

２２］

段

［

。目前已开展多项单独应用羟基氯喹及其衍

生物或与标准化疗药物联合治疗肿瘤的临床试验。

如白头翁皂苷Ｄ通过阻断自噬体溶酶体融合、抑制

２３］

自噬流过程进而发挥抗乳腺癌效应

［

。业已明确，

代疗法通过注射葡糖脑苷脂酶或其结构类似物，协

同分解贮积在溶酶体中葡糖脑甘脂，缓解溶酶体压

力及改善溶酶体功能，已取得显著疗效。遗传性痉

挛性截瘫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａｓ）是一组具有

高度异质性常染色体隐性遗传病，最常见是ＳＰＧ１１

高活性自噬溶酶体系统对多种肿瘤包括ＰＤＡ、乳腺

２４］

癌、肺癌等的生长至关重要

［

，抑制肿瘤细胞自噬

和ＳＰＧ１５基因突变，这两种蛋白的缺失会破坏溶酶

体的生物发生和自噬体成熟，引起神经节苷脂在细

胞内蓄积，进而对神经元造成致命伤害。遗传性痉

挛性截瘫患者运动神经元轴突变性造成下肢进行性

痉挛。减少神经节苷脂蓄积有助于减少神经元细胞

ＰＧ１１突变斑马鱼模型的疾病表死亡，并改善Ｓ

２６］

型

［

。因此，溶酶体功能异常引起有害物质的细胞

ＴＦＥＢ过表达的方式来促进溶酶体发生可明显减少

心肌细胞中ＢＮＩＰ３过表达所引起的细胞死亡。Ｂｉｓ

等应用溶酶体膜稳定剂丙咪嗪明显阻断ＬＭＰ、ｗａｓ

抑制晶体二氧化硅暴露，能够进一步减轻肺部炎症。

溶酶体在细胞中重要地位及作用使其与多种疾病的

发生发展密切相关，探讨疾病过程中溶酶体功能异

常的分子机制为寻求疾病治疗新靶点具有重要科学

意义。

五、结语与展望

随着研究的不断深入，人们对溶酶体的认识已

内蓄积是神经退行性疾病发生发展的重要原因，缓

解溶酶体降解压力和改善溶酶体功能是治疗神经退

行性疾病的有效策略。

（三）其他炎症性疾病　炎症是机体对病原体、

刺激或损伤的保护性反应，能通过释放炎性介质、诱

导炎性细胞迁移和聚集等方式有效地清除入侵病原

体和维持组织完整性。然而，过度或持续性炎症反

应会引起自身正常组织破坏，进而出现炎性疾病。

大量研究揭示，溶酶体对炎症反应的起始和消退至

关重要，而溶酶体功能异常对一些炎症性疾病的发

生发展具有促进作用。高尿酸血症时，尿酸在尿液

中过饱和形成尿酸晶体，后者被肾小管上皮细胞内

吞后运输至溶酶体，能破坏溶酶体膜，引发溶酶体破

裂，进而诱发肾脏炎症

［２７］

。Ｍａｅｊｉｍａ等

［１７］

在急性高

尿酸肾炎小鼠模型中观察到，敲除Ａｔｇ５基因的肾小

管上皮细胞不能有效隔离受损的溶酶体，诱发难以

逆转的细胞损伤及炎症反应，从而导致肾功能恶化。

在脓毒症状态下，自噬作为一种细胞自我保护机制

不仅能清除受损的细胞器和蛋白质，还可清除入侵

的病原微生物，业已成为改善脓毒症生存及预后的

潜在靶点

［２８］

。自噬活性在脓毒症早期显著升高，通

过促进病原体清除、减缓细胞凋亡、调节炎症及代谢

等方式发挥重要保护效应。然而，脓毒症持续存在

时自噬活性受到明显抑制，提高自噬活性能显著减

轻脓毒症患者免疫抑制及器官功能障碍。近年来研

究发现，多种应用于逆转脓毒症免疫抑制的药物被

证明与自噬功能相关，这为自噬调节在脓毒症的临

床应用提供了广阔前景

［２９］

。对脓毒症患者转录组

进行荟萃分析发现，脓毒症时溶酶体的关键基因包

括酸性水解酶（如组织蛋白酶Ａ和Ｄ）以及ＬＡＭＰ１、

ＬＡＭＰ２的ｍＲＮＡ明显上调，表明溶酶体功能紊乱相

关ｍＲＮＡ表达升高可能对脓毒症的诊断及进展评

估具有预警价值

［３０］

。此外，靶向调控溶酶体功能或

与自噬调节相结合可能为改善脓毒症免疫抑制状态

提供新的干预靶标。

除此之外，受损的溶酶体功能也被发现参与了

心脏和肺部疾病的发病过程。Ｍａ等发现，通过诱导

经不局限于单纯的细胞“消化中心”，而是代谢通路

的重要中枢，是控制细胞生长、分裂和分化的复杂信

号网络中心。溶酶体与细胞中其他细胞器有着紧密

的联系，共同维持细胞的稳态。溶酶体损伤与细胞

不同死亡方式的关系也得到了越来越多的研究和论

证，溶酶体功能异常参与了多种疾病的发生发展过

程，溶酶体损伤应答作为溶酶体质量控制的重要手

段对减少细胞死亡和改善疾病预后具有重要作用。

然而，目前对于溶酶体损伤诱导细胞不同死亡方式

的确切分子机制仍不清楚，不同溶酶体损伤应答措

施如何改善细胞功能以及具体调控的细胞内信号通

路尚不明确，导致其作为应对疾病的治疗靶点应用

仍处在探索阶段。此外，目前通过靶向调节溶酶体

功能来治疗疾病的研究仍未得到足够的重视，需要

开展更多围绕溶酶体功能与疾病发生发展关系的探

索，期望获得以溶酶体质量控制为切入点更为有效

的疾病治疗新途径、新策略。

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