2024年4月11日发(作者：)

基质金属蛋白酶9（MMP—9）的研究及临床应用进展

基质金属蛋白酶9（MMP-9）属于基质金属蛋白酶超家族成员中明胶酶的一

种，又称明胶酶B，因其作用底物广泛，表达细胞众多参与多种疾病及恶性肿瘤

的侵袭和转移而备受重视，成为最近国际国内研究的焦点之一。因此，深入了解

MMP-9及其与疾病的关系有助于疾病的及时发现、诊断和治疗。本文就其生物

学特点、检测技术及临床应用进行了综述。

标签：基质金属蛋白酶9；检测技术；临床应用

基质金属蛋白酶（MMPs）是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，

其主要的生理作用是降解细胞外基质。现已发现26种MMPs（MMP-1～26），

称为MMP家族，MMPs几乎能降解细胞外基质的所有成分，如胶原、明胶、黏

性蛋白、纤维黏连蛋白、蛋白多糖等，参与人体许多生理和病理过程[1]。在MMPs

中MMP-9，属于基质金属蛋白酶超家族成员中明胶酶的一种，是人体内最重要

的蛋白酶之一。

1 MMP-9的生物学特点[2-3]

1.1概述 MMP-9是MMPs家族成员之一，是Reponen和Sahlbergl994年在

小鼠胚胎发育中的破骨细胞内发现的。分子量Mr92×103，根据作用底物又名明

胶酶B，依据发现的先后顺序MMP-9又名基质金属蛋白酶9，主要作用是保持

酶的稳定性。MMP-9前体可由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血管平滑肌

细胞、内皮细胞、泡沫细胞、成纤维细胞、小胶质细胞及肿瘤细胞等分泌，在

87位氨基酸残基或附近被酶解激活，参与炎性反应、组织构形、创伤修复、基

质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。

1.2 MMP-9的基因结构和功能 人MMP-9基因全长26000bp，位于20q11.2～

q13.1，含有13个外显子和12个内含子，编码相对分子质量为92×103的蛋白。

MMP-9的启动子区位点，人的MMP-9启动子区还有核因子κB、表达序列标签

结合位点和转化生长因子β控制元件。MMP-9表达的原始调控是在转录水平上，

这些启动子区的特定反应元件是多种刺激调控MMP-9的最终作用靶点。

1.3 MMP-9的蛋白结构和功能 MMP-9的蛋白组成从N端到C端主要包括

信号肽序列、前肽序列、催化域（包含锌离子结合位点）、纤维粘连蛋白样功能

域（可结合明胶）和Ⅴ型胶原样功能域（提供多种低聚糖结合位点）。Ⅴ型胶原

样功能域为MMP-9所特有，借此与MMP-2（即明胶酶A）相区别，而前肽序列

在MMP-9的酶原活化中有重要作用。MMP-9是降解Ⅳ型胶原的最主要成员之

一，其底物包括变性的Ⅰ型胶原（凝胶）、天然Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和Ⅺ型胶原、纤

维蛋白原、层粘连蛋白及多功能蛋白聚糖等。

1.4 MMP-9的活性调节 MMP-9在机体内的激活、表达及对底物的分解均受

到严格调控。在正常成人体内，其表达水平很低，但在特定的生理或病理重塑过

程中表达出现上调现象，如胚胎植入、炎症、细胞因子（白细胞介素1β、白细

胞介素1α、肿瘤坏死因子α）、激素、生长因子（转化生长因子α、转化生长因

子β1、血小板衍生生长因子AB）和CD40等诱导下高表达。与许多MMPs相同，

MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的组织型基质金属蛋白酶

抑制剂1（TIMP-1）三个水平实现：①酶基因表达上的调节主要发生在转录水平

上，例如，在MMP-9基因的启动子区域内存在AP-1结合位点，肿瘤坏死因子α

能诱导c-Jun和c-fos的持续激活，通过与AP-1位点的结合导致MMP-9的激活；

②MMP-9主要是以无活性的酶原形式合成和分泌，分泌后结合不同的ECM成

分，须经过蛋白水解酶的作用才能活化，MMP-9亦可被其他MMPs激活，如

MMP-2、MMP-7，特别是MMP-3；③MMP-9还可以通过TIMP-1实现内源性抑

制调节。除此之外，还有主要的循环抑制剂α2巨球蛋白，活化的MMP-9可被α2

巨球蛋白捕获并通过低密度脂蛋白相关受体1介导的胞吞作用快速被清除出循

环系统。

2 MMP-9的检测技术[4]

2.1基质金属蛋白酶活性的检测方法 在某些病理状态下，如肿瘤转移过程中

MMP-9等胞外分泌型酶类的活性升高，可以通过降解胞外基质中的IV型胶原蛋

白起到易于肿瘤细胞转移的作用。因此，对MMP9活性的检测有助于了解肿瘤

细胞的恶化程度，便于肿瘤的检测和治疗。目前常见的酶活检测方法有：①荧光

明胶酶检测法；②明胶酶谱法；③DQ明胶原位酶谱分析[5]；④高效液相色谱法

[6]；⑤肽链修饰的荧光探针技术以及；⑥荧光分子断层成像技术。

2.2基质金属蛋白酶表达的定性、定量分析 在基质金属蛋白酶表达的定性、

定量分析中最常用的检测技术包括：①实时荧光定量PCR技术；②免疫印迹分

析法；③免疫组化技术；④酶联免疫吸附技术；⑤组织芯片技术。除了这些传统

的检测技术外，于2014年，又出现了初步应用于MMPs检测的乳胶凝集法这一

新型检测技术。

3 MMP-9的临床应用

3.1 MMP-9与多种心血管疾病的关系 很多研究表明[7]，MMP-9不仅参与胚

胎正常发育、形态发生等生理过程，亦参与许多心血管疾病的发生、发展过程。

病理状态下潜在型MMP-9被激活，通过削减斑块纤维帽参与心室重构。在多种

心血管疾病的发生、发展中起重要作用，并且有望成为反映心血管疾病的一种生

物标志物，而对MMP-9的调节将是一个可能的治疗靶点。

3.2 MMP-9与慢性阻塞性肺疾病的关系 慢性阻塞性肺疾病的主要特征是气

道炎症和气道重塑，慢性气道炎症是其发病的中心环节，在肺损伤及肺实质的毁

损中均起重要作用。肺组织中弹性基质成分的降解是肺气肿发生、发展的主要原

因，MMP-9能分解气道和肺内的细胞外基质和基底膜，参与气道和肺的重建。

MMP-9/TIMP-1比例失调，促使细胞外基质降解过度，出现降解/合成失衡，从

而引起气道结构破坏，组织重塑，肺功能受损。通过对MMP-9研究不断深入，

寻找合适的MMP-9抑制剂，改善气道重塑，对慢性阻塞性肺疾病预防及治疗有

重要意义[8]。3.3 MMP-9与恶性肿瘤的关系 研究显示，恶性肿瘤细胞的浸润和

转移主要依赖于细胞外基质的降解，MMPs能够水解基底膜和细胞外基质，从而

促进肿瘤细胞的浸润转移。其中MMP-9可水解基底膜和细胞外基质中的Ⅳ型胶

原等多种成分，在肿瘤细胞的浸润及转移中起着重要作用[9，10]。

3.3.1 MMP-9与食管癌、胃癌的关系 研究发现MMP-9蛋白在食管癌、胃癌

组织表达水平显著高于正常组织的表达，且与癌细胞分化程度、淋巴结转移及浸

润深度有关。提示MMP-9蛋白参与了食管癌、胃癌浸润转移过程[11]。

2.3.2 MMP-9与肺癌的关系 研究发现肺癌组化疗前血清中MMP-9的表达水

平与肿瘤的大小、转移有关，MMP-9水平测定也可作为肺癌患者化疗前后化疗

效果的评价。MMP-9对于诊断肺癌及预测肺癌的淋巴转移具有较好的敏感性和

特异性，提示其可能作为观察肿瘤生物学特性候选标志物之一[12]。

3.3.3 MMP-9与宫颈癌的关系 MMP-9在宫颈癌中的表达位于癌细胞的细胞

浆和/或细胞膜，并且在癌细胞向间质浸润最明显处表达最强，有的在宫颈癌周

围间质成纤维细胞中由弱到中度阳性表达。MMP-9在宫颈癌中的表达高于宫颈

炎组织与CIN组，且随着病程不断进展及病理分级的增加表达率呈上升趋势。

关于MMP-9表达率与宫颈癌癌细胞的分化程度的关系，文献报道较不一致。有

报道称MMP-9的表达率在高、中、低分化宫颈癌中无显著性差异，同时也有报

道称宫颈癌高分化组的MMP-9的表达率明显低于中低分化组[13]，MMP-9的表

达率与宫颈癌的转移有关[14]。

3.3.4 MMP-9与膀胱癌的关系 研究结果显示，MMP-9在BTCC组织中的表

达高于其在正常膀胱组织中的表达，说明其在肿瘤细胞转移、浸润过程中发挥一

定作用。MMP-9是评估BTCC复发和恶性程度的重要指标，为膀胱癌的临床诊

治提供了科学的依据[15]。

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