2024年3月11日发(作者：hifi音响推荐)

癌的分化诱导治疗和分化诱导剂

作者：闫晓光(A1435)综述 周训银1 吴军正2审校

一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞来源于未能

完全分化的正常干细胞的异常分化；⑵癌细胞是已完全分化的正常细胞的反分化形成的；

⑶癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物转化为低分化、高增殖的癌细

胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌

细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，

都可以看作是一种细胞分化的疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不(或低)

增殖正常细胞的例子：⑴Mckinell等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿

瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有一

点恶性肿瘤的迹象。⑵Mintz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注入另一种含

不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子宫内，结果胚胎长成

了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：⑴至少有部分癌是由于基因的表达及功

能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就

不可能再分化为正常细胞。⑵如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤

的药物，促使癌细胞再分化成正常细胞。很多生成因子或化学物质在体内或体外可促进癌

细胞分化而降低肿瘤恶性程度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗

[1]。

1 分化诱导疗法特点

肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化为正常或

接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型，有

的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，运用分化诱导剂促进体内肿

瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国内外文献资料对癌细胞分化的叫法

有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，

均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。分化诱导疗法的提出，打破了50年代曾流行的

“一旦成了癌细胞，便永远是癌细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的

一条新途径，近年来研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点[2]。

2 分化诱导机理

分化诱导机理研究的立足点是：⑴癌细胞具有分化潜能；⑵正常细胞的分化是有顺序

的、有限制的和有选择的基因表达；⑶癌细胞出现分化缺失、分化阻断和分化异常。因此，

能正常分化是细胞正常与恶性的分界线。目前认为分化诱导的机理为：分化诱导剂诱导癌

细胞向终未阶段分化，最终趋向于死亡。主要表现为：⑴细胞分化基因群重新启动和表达，

同时恶性基因受抑制或失活，二者的结果均导致细胞结构或功能上的正常化；⑵通过影响

癌细胞表面膜使癌细胞恶性表型发生逆转，主要为癌瘤细胞增高表达的增殖性受体的被封

闭或抑制；⑶在启动细胞分化机制的同时启动了细胞死亡程序，有些表现为先分化后凋亡，

有些表现为分化与凋亡同时发生，代表此类分化诱导剂的是维甲酸和砷剂。死亡是多数细

胞的最终归宿，而癌细胞在某种程度上讲是永生化的细胞，也就是说丧失了正常死亡的机

制[2]。

3 分化诱导剂种类

分化诱导剂的种类很多，而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来，越来越多

的分化诱导剂被人们所认识[2]。

⒈最早研究的分化诱导剂──极性化合物的代表，二甲基亚砜(DMSO)，此外还有丁酸、

乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亚甲基二乙酰氨 (HMBA)、六氢吡

啶和三乙基糖等。

⒉研究最广泛而且在临床取得很好疗效的分化诱导剂──维甲类(Retinoids)，指维生素

A的天然及合成衍生物，包括：视黄醇(retinol)、视黄醛(retinal)、维甲酸(视黄酸，retinoic

acid)、维胺酸、维胺酯等，其中维甲酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸(all trans retinoic

acid,ATRA)、13-顺式维甲酸( 13- cisretinoic acid)、9-顺式维甲酸、芳香维甲酸和

arotinoid等。

⒊我国在砷剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二砷、硫化砷和氧化砷

等。

⒋各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INFα、β、γ ) 、Activin A[3]、

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M- CSF) 、GM-CSF、IL-3C、分

化诱导因子(DIF)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞分化因子(EDDF)、肽链内切酶

24.11(endopeptidase[4]、松弛素(Relaxin)[5] 及转录因子EGR-1[6]。

⒌多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素A、氨甲喋呤、放线菌素D、喜

树碱、valproate同类物[7]、顺铂[8]、鬼臼叉甙(vp-16)、柔红霉素及平阳霉素等。

⒍维生素D3及其同类物：包括1,25─二羟基维生素D3(罗钙全)、钙泊三醇(大力士)、

1α,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]、20 -Epi-vitamin D3 同类物 [ 10] 、MC903、

EB1089、EH1060[11]、ZK161422及ZK15720[12]。

⒎DNA甲基转移酶抑制剂：5-氮杂-2'脱氨胞苷(5ACdR)。

⒏嘌呤及嘧啶同类物：环化腺苷酸(cAMP)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP

及溴脱氧核苷(BUdR)[13]等。

⒐脂类：神经节苷脂(GM3)、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、α- 双炔失碳脂、联

苯双酯及对─取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。

⒑佛波醇二酯(phorbol diesters)的同类物，TPA(12- o - tetraecaboyl-phorbol

13-acetate)、杀鱼菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。

⒒植物动物提取物： 丹参酮、葛根有效成份S86019、冬虫夏草

( Cordycepssinensis)[14]、乳香有效成分Bc-4、人参皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊藿甙

( icariin,ICA)、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、大豆甙元(S86019)、

三七皂甙R1、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素及千金藤碱。

⒓抗瘤酮类(Antineoplastons)：包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、A2、A3、

A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1等。

⒔核苷酸：C-myb反义寡脱氧核苷酸、C-myc反义寡聚脱氧核苷酸、PKC 异构体[15]

及CDK抑制剂[16]。

⒕DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂： epipodophyllotoxinetoposide,

bisdioxopi-perazine ICRF-193[17]。

⒖其它:丁酸钠、苯乙酰钠、N-乙酰-1，6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷酸盐[18]、

NaF[19]、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状孢子素(Staurosporine)、

金雀异黄素(genistein)[20]、纤连蛋白(FN)、乙酸铜、对─苯二甲酸衍生物、甲孕酮、聚肌

巯胞、N-取代多亚甲基二甲酰胺类、氯高铁血红素、deferoxamine[21]、Connexin43[22]、

壬二酸[23]、层粘连蛋白(LN)[24]、整合素4[25]及Matrigel[26]等。

⒗分化诱导剂的增强剂：本身对细胞增殖及分化过程无明显影响，但却可以显著地增

强分化诱导剂对细胞的作用，包括：腺苷酸环化酶激活剂forskolin(F)

及亚硒酸钠等。

4 展望

目前，虽然发现了数以千计的分化诱导剂，但真正能够在临床应用，并取得好的疗效

的却不多，大多数停留在基础研究的水平上，也就是说大多数分化诱导剂在体外研究时对

培养肿瘤细胞有分化诱导效果，当进行动物实验时效果不佳。还有一个现象，大多数分化

诱导剂对各种血液肿瘤疗效较佳，而对实体瘤效果较差或无效，这方面存在着许多问题，

包括：有效的血药浓度，机体对药物的反应，各种分化诱导剂在体内合理联合应用，肿瘤

细胞的抗药性等多方面的问题。因此，分化诱导疗法要从基础研究过渡到真正的临床广泛

应用，还需进一步的广泛研究。但其中也不乏临床成功应用的先例，如：临床上全反式维

甲酸治疗APL的显著疗效，使人们有理由坚定分化诱导疗法会有光明前景的信念。

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