2024年4月28日发(作者：)

关于Qualification 和Validation 的区别

Hongyang

摘要-

Qualification和Validation是有区别的。 Qualification总是对于具体的实物而言，通常

用于厂房、设备和设施。这些目标物是看得见，摸得着的。这些目标物都会有各自的

标准（URS或性能指标），Qualification工作往往都是通过一系列的Verification活动

（测试、试验、核实等等）来检查目标物是否达到了这些要求。因此人们总是说"设备

确认"，而不说"设备验证"。Qualification不强调重复，只要测试结果符合了预期标准，

就算是通过了。这些具体实物的特点是一旦通过了预期标准就会按照该标准运行。

Qualification是验证的一个部分，但其本身不能代替工艺验证。

而验证（Validation）的目标体总是工艺、方法或规程， 它们不是具体的目标物，人们

无法触摸一个工艺，而且它们的结果通常不能被verify 。因此人们常说"工艺验证"、"

方法验证"、"清洁验证"等等。 工艺，方法和规程一定是通过具体的仪器、设备和系统

来实现的，因此对参与到工艺，方法和规程中的设备、设施和系统的Qualification就成

为Validation的前提。另外很重要的一点是Validation一定要强调重复或者始终一贯地

有效。

但是Qualification和Validation的界限越来越模糊了，尤其是美国FDA提出了"Process

Qualification工艺确认"的概念以后，使得多年 "设备确认"、"工艺验证"的说法被推翻了。

但笔者认为FDA所谓的"Process Qualification"其实就是工艺的初始验证罢了。

引言

制药都离不开GMP，而GMP总是少不了确认和验证。那么确认和验证到底有什么区

别？曾经多次有同事问我这个问题。要搞清楚这个问题，就必须要理解三个词

Validation，Qualification和Verification的英语原意。不过在讲解这三个词之前，请想

象一下如果一个正在学中文的外国朋友问你：“街”、“道”和“路”有什么区别？

您如何回答呢？我们理解“Verification”、“Qualification”和“Validation”可能就像

外国人理解“街”,“道”和“路”的区别，可能永远达不到那种“只可意会不可言传”

的境界。

Qualification

这个词制药界的朋友都非常熟识，来自于Qualify，一直被公认翻译为"确认"。可是估

计很少有人真正理解Qualify是什么意思。其原意是指"to pass an exam or meet the

standards of something", 即"达到了一定的标准，从而能够做某种事情"。设备的

Qualification是其原意的延伸，即某个设备达到了一定的标准，可以被用来做某个预定

的生产步骤。Qualification的过程一定要有"预定的标准"。比如：张三是大学毕业，经

过了GMP审计相关的培训，参加过多次GMP审计，在制药企业做了十多年等等。假

设这些是一个GMP审核员所必备的标准，当张三达到了这些标准时，我们就认为"张

三被‘qualified’为一个合格GMP审核员"。这些收集证据来证明张三达到了这些标准，

包括如果张三没有完成相应的培训，促使张三完成这些培训等活动恰恰就是

Qualification的工作。 设备的Qualification也是同样的道理。设备的URS和性能指标

（functional specifications）决定了设备的标准，确认就是通过实际操作、测试或试验，

来收集证据，证明该设备已经达到了这些标准。比如一个传感器的性能是："读取标签

上的条码并判断条码是否正确，如果不可读或不正确，将该标签剔除"。对其所做的

Qualification应该是人为破坏标签上的条码或用另一个条码代替，观察标签是否被剔除，

并记录结果。

把Qualification这个词的翻译为"确认"并不贴切。同样用上面的例子，我们可以说："

请把张三qualify为一个GMP审核员"，而不可以说："请去Qualify张三是不是合格的

GMP审核员"。可是如果我们把Qualify的翻译"确认"带入以上的句子，就成为："请把

张三‘确认’为一个GMP审核员"和"请去‘确认’张三是不是GMP审核员"。两句话

都符合中文的语法和语义。 但实际上这两个句子里的"确认"的意思是不同的。 前一句

的意思是"Qualify"，而后一句的意思是"Verify"。这就是其翻译的问题之所在

Qualification和Verification的区别是：Qualification的动作中没有一个已存在的事实或

说法，只有预先设定的标准（这些标准是否通过还不知道，需要被Verify）。

Qualification的过程就是通过测试或试验去建立这个事实并得出结论。而这个"测试"或"

试验"的过程则通常是通过"verification"来达到的。比如上面的传感器的例子，预先假

设的事实是"如果条码是错误的，标签会被剔除"。Qualification的动作就是用错误的条

码，观察标签是否被剔除。 若设备剔除了该标签，则该传感器通过Qualification。之后

这个"错误条码的标签会被该传感器剔除"的事实就建立并存在了。以后就可以verify这

个事实是否成立。

关于Qualification的原意的另一尤其重要的一点是：Qualification的动作是假设"当达到

了一定的标准时就一定可以做某件事情"。 还是用前面传感器的例子来说明：要

Qualify这个传感器，只要测试一次，得到正确结果，我们就默认：这个传感器被

Qualified了，而且以后每次有错误或不可读的标签，该设备都会将其剔除。 请注意这

是个隐含的假设。 理解Qualification的这一层不言而喻的假设对于理解Qualification

和Validation 的区别极为重要，因为从某种意义上讲，Validation就是对Qualification中

的这个不言而喻的假设进行证明。

Validation

这个词大家更熟悉，甚至有点嫉恨它。它来自于validate，意思是“to prove that

something is right, true or correct，证明某个东西是对的”。请注意Verification的意思

是“to find out a fact or statements…etc. is true”。 英语里“to prove”和“to find out”

是有区别的：前者是要建立事实来证明，而后者隐含事实已经存在，只是把它找出来。

完成了Qualification就证明了一些工艺单元可以达到了做某项工作的标准，那么将这些

单元连接到一起，它们是否仍可以正常工作？尤其重要的是它们是否可以重复

（reproducibly）地正常工作，并达到要求，这就是Validation要做的工作。 即对已通

过“Qualification”的设备，材料，人员，环境等等的因素进行整体的测试。这也是为

什么Qualification不能够代替Validation的原因之所在。WHO GMP的Annex4专门对此

做了说明“the individual qualification steps alone do not constitute process validation”⑥。

下面这个例子可以帮助理解Qualification和Validation的区别：“You can qualify Tom to

be a GMP auditor, but you cannot validate Tom”。意思是“我们可以把张三培养成一个

GMP审核员，但是我们不可能对张三进行验证”，也就是不可能保证张三始终做好合

格的GMP审核员。

理解了Verification，Qualification和Validation这三个英语单词的意义上的区别，就更

容易理解Qualification和Validation在GMP工作中的区别。

Qualification和Validation在GMP工作中的区别

Qualification总是对于具体的实物而言，通常包括厂房（facilities）、设施（utilities）

和设备（equipment）。比如Qualify一个D级区房间，一台HPLC，一个湿热灭菌锅，

一台天平，一台贴签机，一台压片机，纯水系统，压缩空气系统， HVAC等等。在对

这些目标物进行Qualification之前一定会有一套预先设定的各自的标准（URS或性能指

标）。而Qualification工作往往都是通过一系列的Verification活动（测试、试验、核

实等等）来检查目标物是否达到了预先设定的要求。通常来说，Qualification就是一系

列的Verification工作。欧盟GMP的Annex15中关于IQ、OQ和PQ的定义都是"The

documented verification that…"，其中IQ中的5项工作中3项是"Verification of…"②。

这些都充分地体现了Qualification是通过Verification来完成的。因此我们总是说"设备

确认"，而不说"设备验证"。否则，听起来就是外行

Validation的目标体总是工艺、方法或规程，因为它们的结果通常不能被verify。实际

上美国FDA的医疗器械GMP，CFR21.820.75 (a) 指出："Where the results of a process

cannot be fully verified by subsequent inspection and test, the process shall be validated如

果一个工艺的结果不能被完全verify的话，该工艺要被验证"④。反之，如果一个工艺

的结果能被完全verify的话，该工艺就不必被验证。比方灭菌过程的结果是不可能被

完全verify，因为如果要verify的话，那就对产品进行培养。那样的话产品的无菌状态

或产品本身就必然会被破坏了（注意这里"完全"这个词，取样测试永远不是"完全"）。

再比方CIP（清洁），如果想Verify其清洁的结果，就要打开设备，取样，检测。这同

样会破坏设备的清洁状态。所以这些过程（灭菌，清洁等等）只能通过验证来确保这

些过程的结果是有效的。

有趣的是欧盟Annex15②和美国FDA工艺验证的指南③中均没有"Qualification"和

"Validation"的名词解释，好像是故意逃避对这两个词的解释。WHO的GMP Annex 4 ⑥

既有Qualification的定义，也有Validation的定义。见下

"确认--证明并记录厂房、系统和设备被正确安装，并且或者运行正常，并能达到预期

结果的行动。 确认通常是验证（最初阶段）的一个部分，但是单个确认本身不能形成

工艺验证"。

WHO在Qualification的名词解释中重申：确认不能代替工艺验证。但请注意黑体字的

区别：前半部分是"验证"，后半部分是"工艺验证"（他们也玩文字游戏的）。

WHO关于验证的定义强调了"工艺、规程或方法：，并且要求"一贯地"。 见下："证明

并记录工艺、规程或方法能实际且一贯地达到预期结果的行动"。

中国GMP2010版①中第312条术语（三十二）对"确认"的解释是"证明厂房、设施、

设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动"；术语（三十八）对"验证"的解释是"

证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动"。这

两个解释除了将"厂房、设施、设备"换成了"操作规程（或方法）、生产工艺或系统"外，

其他基本一样。值得注意的是：欧盟和WHO的GMP都把Validation和"工艺、规程和

方法"相连，把Qualification和"厂房、设施、设备和系统"相连。而中国GMP①则把"系

统"挪到和Validation相连。 中国GMP2010版对"验证"这个术语解释的致命点是缺少

了一个关键的词"reproducibly"or "Consistently"即"重复地"或"一贯地"。没有这个关键词，

这两个词（Qualification和Validation）的区别极其不明显，这也可能是为什么会有许

多同事对这两个词区别不清。

综上可见，Qualification和Validation还是有区别的。 Qualification总是对于具体的实

物而言，而验证（Validation）的目标体总是工艺、方法或规程。即通常"设备确认"和"

工艺验证"的说法是有道理的。 Qualification是验证的不可缺少的一个部分，不过其本

身并不能代替工艺验证。 Qualification通常通过Verification来达到，不强调重复；而

Validation一定要强调重复

Qualification和Validation概念的新进展

可是Qualification和Validation的区别越来越被近几年的新进展所挑战。 许多业界的专

家包括监管权威人士都会认为Qualification和Validation的界限逐渐模糊。例如WHO

的Annex4中的表述是"validation and qualification of premises, equipment, utilities and

systems, and processes and procedures⑥"（注意下划线的词或词组是并列关系）。其第

四节专门指出： "Qualification和Validation本质上是同一个概念的组成部分。

Qualification通常用于设备、设施和系统，而Validation用于工艺。从这个意义上讲，

Qualification是Validation的一部分④"，见下图（WHO的Annex中的这一节就这三句

话）。

更有甚者，美国FDA 2011工艺验证指南③出现了“Process Qualification”的概念，使

得多年的“设备确认”和“工艺验证”的说法被彻底颠覆。 在2017年美国FDA发出

的一封警告信⑧中也出现了“Process Qualification study”的说法（见下图）。

那么工艺是否真的可以被“Qualify”吗？或者说如果工艺可以被Qualify，如何做呢？

要回答这个问题首先要看看FDA2011工艺验证指南③里的对“Process Qualification”

的定义，如下图：

意思是“证实已设计好的制药工艺有能力进行重复的商业化生产”③。首先，这里的

关键词是“reproducible重复的”。通过前面的解释我们知道“Qualification”不强调重

复，而这里恰恰强调“重复”，可见本质上这个定义与“Validation”的更接近。其次，

这个定义是基于FDA指南的特殊语境而定义的，见下图：

由图可见FDA 2011指南③把“Process Validation工艺验证”这个词的外延扩大了，即

把工艺验证向前扩展到工艺设计，向后包括对商业化生产中始终保持工艺的验证状态。

更重要的是这个扩展的工艺验证的概念不再将工艺验证看成是一个一次性的工作，这

正是FDA2011指南的根本目的⑦。 而传统意义上的“确认”包括对厂房、设备、设施

的确认，原本是传统“工艺验证”的前提，现在被作为“Stage 2”的第一步；传统意

义上的“工艺验证”就是图中的“Stage 2”的第二步“工艺绩效确认（PPQ）”。那么，

问题是“Stage 2”到底应该叫什么？ 笔者斗胆认为：因为第二阶段中的两个方面都是

“Qualification确认”（见上图），所以这个阶段理应被称为“Process Qualification工

艺确认”，缩写为PQ。但这绝对不意味着“工艺可以被‘Qualify’（见下文）！ 而是

工艺的performance（绩效）可以被Qualify。注意：这里的PQ和传统的被大家熟识的

PQ（Performance Qualification）是完全两码事！ Performance Qualification是传统的

Qualification中的一个部分，欧盟的Annex15中仍然保留了这个词（可见they never

make our life easy！）。

如果上面关于Process Qualification的解释还不充分，那么最后，请发挥我们的想象力：

我们把一个工艺看成一个实体物，那么Stage 1就像是对这个实体的熟知过程，类似新

设备的commissioning。Stage 2则是对其进行Qualification，不过这里是对工艺的

“performance绩效”进行Qualification，所以除了常规的设施和设备Qualification（IQ，

OQ和PQ）之外，还要考察工艺的“可重复性”，也就是通常采用“三批验证批”

（其实目前许多公司的PPQ仍然是“三批验证批”，而且FDA的审计缺陷项中并没有

关于这方面的发现项。可见“三批验证批”仍是默许的）来确认工艺的初始可重复性，

即工艺绩效确认（PPQ）。 然后Stage 3是正常生产。 因为这时的工艺已经经过初始的

“验证”了，也就可以说Stage 3的“产品是在验证的状态下生产的”，所以Stage 3

只需要对这个“说法”进行“Verification”。 但这个Verification也不是一次性的，故

需要“Continued”，欧盟则称之为“On-Going”。 这就是“CPV-Continued Process

Verification”或“OPV-On-going Process Verification”的由来。 因此所谓“Process

Qualification工艺确认”实际就是工艺的初始验证。

另外讲到CPV（工艺验证状态的持续确证）就必然会联系到“再确认”和“再验证”。

那么CPV是否可以代替“再确认”和“再验证”？由于篇幅的原因，这个问题留待以

后详细讨论。

Bonus—意外收获

验证是个非常广泛的概念。工艺验证只是其中的一种验证。其它的还有计算机化系统

的验证，分析测试方法的验证，清洁验证，消毒灭菌验证等等。产生对验证和确认的

混淆的另一原因可能是由于许多同事没有仔细区分 “验证” 和“工艺验证”。验证可

以通过下图来概括。

结语

习武者，刀枪剑戟，各有章法。真正武林高手不会在乎手中是“刀”还是“剑”，也

不屑论其异同。但对入门者来讲，刀不可能等同于剑，理解其中区别必然有利于更好

地领会其要领，掌握其精髓，互为借鉴，进而登峰造极。

同理，对于初涉GMP的同事，理解Qualification 和Validation的区别有利于尽快掌握

其要领，减少工作中的困惑，从而在工作中正确地使用这两个重要的概念。而对于资

深行家来说，对 Qualification和Validation的理解和应用早已经得心应手，则大可不必

探究其异同。

总而言之，Qualification和Validation都是工艺验证中不可缺少的部分。究其区别不是

目的，理解各自在GMP工作中的应用和所起的作用，正确应用，从而保证工艺的持续

稳定运行，始终产出合格的产品，此乃真正大道也（此处不可用“路”）。

参考文献：

①《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》2011

②EU GMP, Annex 15: Qualification and Validation, 2015

/health/files/eudralex/vol-4/2015-10_

③Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, FDA 2011

/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidance

s/

④CFR21.820， Quality System Regulation for medical devices, 2008

/s/cdrh/cfdocs/cfcfr/?CFRPart=820&showFR=

1

⑤关于Continued Process Verification（CPV）的英语翻译的思考

/81ql3l

⑥WHO Technical Report Series, No. 937, 2006， Annex4， guidance on validation

/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/SupplementaryGM

⑦Paula Katz and Cliff Campbell："FDA 2011 Process Validation Guidance: Process validation

Revisited"， Journal of GXP Compliance ，Autumn 2012 Volume 16 Number 4

⑧美国FDA 警告信：320-17-33

/iceci/enforcementactions/warningletters/2017/

⑨英文的词语解释来自"Longman Advanced American Dictionary", Longman, 2005