2024年3月20日发(作者：)

・

236

・

药学学报

ActaPharmaceuticaSinica2003,38

(

3

)

:236-240

纳米载体药物应用的研究进展

温　涛

,

贾　涛

,

王义明

,

罗国安

1211

3

(

1.

清华大学化学系

,

北京

100084;2.

北京工商大学化工学院

,

北京

100037

)

关键词

:

载体药物

;

纳米

;

控释

;

靶向传输

中图分类号

:R943.4

　　　文献标识码

:A

　　　文章编号

:0513-4870

(

2003

)

03-0236-05

Researchprogressonapplicationofdrugnano

2

carriers

WENTao,JIATao,WANGYi

2

ming,LUOGuo

2

an

1211

(

mentofChemistry,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China;

ofChemicalTechnology,BeijingTechnologyandCommerceUniversity,Beijing100037,China

)

Keywords:drugcarrier;nano;controlling

2

releasing;targetingdelivery

　　载体药物是随着药物学研究、生物材料科学和

临床医学的发展而新兴的给药技术。药物通过载体

进入人体

,

载体对药物吸附、包裹和键合

,

使药物释

放部位、速度和方式等具有选择性和可控性

,

实现药

物的缓释和靶向传输

,

从而更好地发挥药物治疗效

率。载体药物技术的关键是载体材料的选择

,

目前

已有各种高分子材料和无机材料被用于载体药物的

研究

,

但对材料的选择必须满足组织、血液、免疫等

[1]

生物兼容性的要求。此外

,

载体药物的制备也很

重要

,

因为这将影响到载体药物的给药效率。最近

已有很多方法应用于这一领域

,

纳米技术的应用已

引起关注。纳米科学技术

(

nano

2

ST

)

是

20

世纪

80

年

代末崛起的新科技

,

可广泛应用于材料合成、生物和

药学等方面。纳米材料颗粒极小

,

远小于体内细胞

,

与多数大蛋白

(

也为纳米级

)

大小相仿

,

在体内不易

作为异物受到排斥

,

加之可对纳米材料进一步生物

兼容性官能团化

,

更易满足药物载体在组织、血液、

[1]

免疫等生物兼容性的要求。

纳米材料在生物及药学方面的研究应用具有非

常突出的意义。目前广泛使用的低分子和大分子药

物存在各自缺点

:

(

1

)

低分子药物通过口服或注射

给药

,

短时间内体内药物浓度远超过实际需求量

,

收稿日期

:2002

2

03

2

21.

3

通讯作者　

Tel

Π

Fax:86-10-62781688,

E

2

mail:luoga@

且缺乏进入人体的选择性

;

新陈代谢快、半衰期短、

体内浓度很快降低而影响疗效

,

故需要大剂量给药

,

而过高的药物浓度又会增强药物的副作用

;

(

2

)

生

物大分子药物在体内易被酶降解或失活

,

生物半衰

期短

,

需重复给药

;

还受到如免疫系统、组织、细胞膜

等的限制

,

多数不易通过这些生物屏障

,

因而大分子

药物的生物利用度较低。纳米材料由于颗粒度极

小

,

表面积非常大

,

药物可高密度地负载在纳米材料

表面

,

形成局部的浓度

,

提高药物的利用率。此外

,

纳米载体药物除具有低毒、高效、缓释、长效、能识别

变异细胞、药物稳定性好、药物释放后的高分子载体

无毒、不会长期积累在体内及副作用小等优点外

,

还

具有更强的定向释放能力

,

是各种药物的较佳替代

品

[1

～

5]

。因此

,

纳米载体药物是一个具有极大发展

潜力的新兴给药技术。

1

　纳米技术在载体药物中的应用

近年来纳米技术在载体药物的应用发展很快

,

目前主要有表面固载药物的纳米粒子和将药物包裹

或吸附在内部的纳米囊两种纳米载体药物形式。纳

米载体药物有广泛的应用前景

,

主要在以下几个领

域。

1.1

　运载多肽和蛋白类药物的纳米控释系统　随

着分子生物学及其技术的发展

,

多肽类药物显示出

优于传统药物的治疗效果

,

但其固有缺点表现在

:

(

1

)

口服时易被胃肠道内的蛋白水解酶降解

,

故必

温　涛等

:

纳米载体药物应用的研究进展

・

237

・

须注射给药

;

(

2

)

生物半衰期极短

,

需要重复给药

;

(

3

)

多数多肽类药物不易通过生物屏障。这些缺点

限制了其临床应用

,

而纳米控释系统可以较好地克

[2,3]

服这些缺点。例如

,Thompson

等制备的表面载有

生长激素释放因子

(

GRF

)

的可生物降解的聚氰基丙

烯酸异己酯纳米粒子

,

动物

sc

后证明缓慢释放

GRF,GRF

稳定血浆水平能够维持近

24h,

而游离的

GRF

注射后

2min

血浆水平达高峰

,100min

后已检

测不到

,

显示了纳米粒子所载

GRF

的生物稳定性明

显提高

,

有助于提高

GRF

的生物利用度。原因可能

为游离

GRF

在注射部位很快被代谢掉

,

而纳米粒子

可保护其所固载的

GRF,

避免被酶降解

,

可在局部组

织缓慢降解

,

从而造成

GRF

持续而规律地释放。

此外

,

纳米控释系统可使多肽类和蛋白质类药

[4]

物的

po

给药有效。

Damge

等用界面聚合方法制

备了包裹胰岛素的聚氰基丙烯酸异己酯纳米囊

,

给

禁食的糖尿病大鼠单次

ig,2h

后起效

,

使血糖水平

-1

降低

50%

～

60%,

胰岛素

50u

・

kg

,

以纳米囊形式

给药

,

降血糖作用可维持

20d;

在同样的实验条件

下

,

po

游离的胰岛素并不影响血糖水平。已提出的

假说是纳米囊通过胃部输送到肠腔

,

由于其超微小

体积

,

可被肠道粘膜吸收并进入肠壁

;

由于有纳米囊

的保护

,

在肠腔中

,

胰岛素可免遭蛋白水解酶的破

坏

,

在肠壁缓慢地释放出来。另一个可能性则为纳

米囊通过门静脉被转运到肝脏

,

然后被肝脏的

Kuppffer

细胞和脾脏的巨噬细胞摄取

,

这些细胞再分

用

,

防止了核苷酸的降解

,

并且通过细胞对纳米粒子

的吞噬作用而增加了寡核苷酸进入细胞内的量

,

同

[8]

时增加其在细胞内的稳定性。

Godard

等将胆固醇

结合到十二聚体特定结构的寡脱氧核糖核酸上

,

形

成复合物

,

该复合物通过胆固醇基团吸附到聚氰基

丙酸烷基酯纳米粒子上

,

然后转移感染人类膀胱癌

细胞

T24,

该复合物能与

Haras

原癌基因

mRNA

变异

区互补而形成双螺旋

,

从而起到基因由于变异而消

灭的反义效果

,

抑制了人类膀胱癌细胞

T24

在培养

基中的增生。纳米控释系统在体内同样能保护寡核

苷酸

,

防止降解。

Nakada

将

33P

2

pdT16

特异性输送

到肝脏

,

同时减少在肾和骨髓中的分布

,iv5min,

纳

米粒子能部分保护

pdT16,

防止其在血浆和肝脏中

降解

,

而游离的

pdT16

在此时已完全降解。因此

,

纳

米控释系统有望成为基因治疗和寡核苷酸反义治疗

方案中的重要组成部分。

1.3

　纳米控释系统用于输送免疫调节剂、抗肿瘤药

和抗病毒药　纳米控释系统作为抗恶性肿瘤药物的

输送系统是其最有前途的应用之一。由于恶性肿瘤

细胞有较强的吞噬能力

,

肿瘤组织血管的通透性也

较大

,

静脉途径给予的纳米粒子可在肿瘤内输送

,

从

而可提高疗效

,

减少给药剂量和减少毒性反应。体

[10,11]

内和体外实验均证明

,

将亲脂性免疫调节剂

muramyldipeptide

或

muramyldipeptidecholesterol

装载

到纳米囊中

,

其对抗转移瘤的作用比游离态制剂更

有效。阿克拉霉素

A

的氰基丙烯酸异丁酯纳米粒

子的体内外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿克

拉霉素

A

。

此外

,

还可通过对纳米粒子的修饰

,

增强其对肿

瘤组织的靶向特异性。

Allemann

将抗肿瘤药

ZnPcF16

装载到聚乳酸

(

PLA

)

纳米粒子和聚乙二醇

(

PEG

)

修饰的

PLA

纳米粒子中

,

给小鼠

iv

后

,

发现后

-1

者的血药浓度较低

(

AUC

0-168

=227

μ

g

・

h

・

g

)

,

这是

因为

PEG

修饰的纳米粒子能减少网状内皮系统的

摄取

,

同时增加肿瘤组织的摄取。也有人将新型抗

癌药紫杉醇包裹在聚乙烯吡咯烷酮纳米粒子

中

,

体内实验以荷瘤小鼠肿瘤体积的缩小和存活

时间延长的程度来评价药效

,

结果表明

,

含紫杉醇的

纳米粒子比同浓度游离的紫杉醇的疗效明显增加。

近年已有关于抗人类免疫缺陷病毒药物装载到

[14,15]

纳米粒子中的报道

,

其优点是可改善药物的药

代动力学性质

,

将药物定向输送到网状内皮系统

,

从

而增强药物疗效。如给小鼠

iv

载有蛋白酶抑制剂

CGP57813

的聚乳酸纳米粒

,

与对照组相比

,AUC

增

[13]

[12]

[9]

布的过程可能很缓慢

,

因而胰岛素从纳米囊释放的

125

过程也很缓慢。已通过

I

同位素标记的胰岛素和

14

C

标记的纳米囊证明纳米囊载体提高了胰岛素在

肠胃和肝脏的吸收。另外

,

在制备纳米囊过程中

,

造

成胰岛素至少是部分与聚合物呈共价结合

,

这也可

解释其长期的降血糖效应。实验证明回肠是吸收胰

岛素纳米囊的最有效的部位

,

主要通过与淋巴系统

[5]

相连的派伊尔小结快速大量地吸收。而有研究证

明

,

纳米粒子在大鼠胃肠道粘膜的吸收有粒径大小

的依赖性

,50

和

100nm

粒径的效果最佳

,ig

后分别

有

40%

和

26%

被吸收。

1.2

　用于运载核苷酸的纳米控释系统　用纳米控

释系统输送核苷酸有许多优越性

,

如能保护核苷酸

,

防止降解

;

有助于核苷酸转染细胞

,

并可起到定位作

[6,7]

用

;

能够靶向输送核苷酸。

Chavany

和

Fritz

等研

究了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子吸附寡核苷酸的

影响因素

,

证明无论在缓冲液还是细胞培养基中

,

结

合在纳米粒子上的寡核苷酸都具有对抗核酸酶的作

・

238

・

药学学报

ActaPharmaceuticaSinica2003,38

(

3

)

:236-240

加了

2

倍

,

T

1

Π

2

从

13min

增加到

61min,

表观分布容

积从

17L

・

kg

增加到

36L

・

kg

。因巨噬细胞在

爱滋病的免疫病理中起重要作用

,

故将抗病毒药定

向输送到巨噬细胞

,

就能使药物充分发挥作用

,

从而

[15]

可减少剂量

,

减轻毒性反应。

Lobenberg

等报道

,

载有

azidothymidine

(

AZT

)

的纳米粒子

iv

后

,

在大鼠

网状内皮系统中的浓度比注射

AZT

水溶液后的浓

度要高

18

倍

,

经口服给药

,

纳米粒子可更有效地将

AZT

输送到网状内皮系统。

1.4

　纳米控释系统用于输送抗寄生虫药和抗菌药

纳米控释系统能提高药物在单核巨噬细胞内的抗病

活性。利什曼原虫在世界范围内有较高的发病率和

死亡率

,

药物治疗有效率低

,

并有较大毒性。

[16]

Rodrigues

等

报道

,

载有伯氨喹的聚氰基丙烯酸己

酯纳米囊对体外巨噬细胞内的杜氏利什曼原虫的作

用比游离伯氨喹的作用强

21

倍。还证明

,

聚氰基丙

烯酸烷基酯纳米粒子抗巨噬细胞内杜氏利什曼原虫

的作用机理

,

主要是引起巨噬细胞内爆发性呼吸

,

增

加过氧化氢的生成。纳米控释系统对体内寄生虫感

染同样显示出高效

,

例如载有阿苯哒唑的聚乳酸纳

-1

米粒子给小鼠

iv6mg

・

kg

,

其抗肝包虫病的效果与

-1

po

游离阿苯哒唑

1

1

5g

・

kg

的治疗效果相当

,

并能

显著减少寄生虫向外周转移。一般说来

,

要向网状

内皮系统以外的器官定向输送是比较困难的

,

[17]

Karajgi

等

制备了以纳米粒子为基础的乳液输送

系统

,

给大鼠

ip

后

,

该系统能增加淋巴管摄取抗丝

虫药海群生

,

即起到向淋巴管定向输送的作用。

因此

,

纳米控释系统为寄生虫病的化疗开辟了新的

领域。纳米控释系统在抗菌药物方面的应用目前仅

见体外研究的报道

,

例如纳米粒子能够增加培养基

中小鼠腹腔巨噬细胞和大鼠肝细胞对庆大霉素的摄

取

,

从而可作为细胞内药物输送系统

,

用于细胞内化

[18]

疗。

Fresta

等也证明

,

培氟沙星和氧氟沙星从聚

氰基丙烯酸乙基酯纳米粒子的释放是双相过程

,

与

游离药物相比

,

载药纳米粒子对标准菌株的抗菌活

性增加了

2

～

50

倍。

1.5

　用于输送抗原或疫苗的纳米控释系统　纳米

-1-1[14]

小和所用聚合物材料直接影响免疫效果。

1.6

　磁性纳米粒子靶向药　纳米技术在载体药物

中的另外一个引人关注的领域就是磁性纳米粒子靶

[22,23]

向药。磁性纳米粒子表面涂覆高分子

,

在外部

再与蛋白相结合可以注入生物体中

,

这种技术尚在

试验阶段

,

已通过了动物试验。药物

iv

到动物体

内

,

在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航

,

使其移

向病变部位

,

达到定向治疗的目的。例如

10

～

50nm

的

Fe

3

O

4

磁粉表面包覆甲基丙烯酸

,

大小约

200nm,

这种亚微米级的粒子携带蛋白、抗体和药物

,

对一些

普通药物难以治疗的病症有很好的疗效

,

而且由于

[22]

其磁性导航的高度集中性

,

用量小

,

副作用少。

磁性纳米粒子还可用于分离癌细胞。磁性纳米

粒子在分离癌细胞和正常细胞方面的动物试验已获

[23]

成功

,

显示出引人注目的应用前景。利用磁性超

微粒子分离癌细胞的技术主要采取约

50nm

的

m

。先从羊身上

Fe

3

O

4

粒子

,

包裹聚苯乙烯后约

3

μ

取出免疫球蛋白

(

抗小鼠

Fc

抗体

)

,

与上述粒子相结

合

,

然后将小鼠产生的抗神经母细胞瘤单克隆抗体

(

该抗体只与骨髓液中的癌细胞相结合

)

和两层包覆

后的磁性纳米粒子依次放入骨髓液中

,

由于免疫球

蛋白只与抗体结合

,

利用磁分离很容易将癌细胞从

骨髓分离出

,

分离度达

99

1

9%

以上。伦敦的儿科医

院、挪威工科大学和美国喷气推进研究所利用这种

技术成功地进行了人体骨髓液癌细胞的分离。

1.7

　纳米控释系统用于输送其他药物　眼科用载

药纳米粒子制成胶体悬液滴眼后

,

能使药物经角膜

的吸收增加

,

作用增强或延长

,

非角膜的吸收减少

,

副作用减少。载有

Carte

2

0101

的聚己内酯的纳米粒

子或纳米囊

,

比市售

Carteol

滴眼剂能显著地降低眼

[24]

内压

,

而心血管方面的副作用却明显减少。

[25]

Zimmer

等

用乳液聚合法制备了载有匹鲁卡品的

聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子

,

在兔眼内压增高的动

物模型中证明

,

与药物水溶液相比

,

载药纳米粒子悬

液滴眼后

,

对眼无刺激性

,

并能使药物在房水中的

AUC

增加

,

消除半衰期延长

,

药效学与药代动力学

一致

;

在低药物含量时

,

载药纳米粒子能显著延长药

物作用时间

,

显示了其纳米载体的使用不影响药理

[26]

作用

,

且可显著减少全身副作用。

Calvo

等也证

明

,

载有环包素

A

和消炎痛的聚己内酯纳米粒子或

纳米囊都能增加药物通过角膜的吸收。

一些中枢神经系统药物所治疗的疾病多数是慢

性病

,

需要长期用药

,

纳米控释系统能起到对这些药

[27]

物缓释作用。

Allemann

等用乳液聚合技术制备的

控释系统有用于输送抗原或疫苗的前景。

[21]

Kossovsky

等

证明

,

表面修饰的纳米粒子能够使蛋

白抗原的表面充分暴露

,

同时

,

能使抗原结构更趋稳

定

,

在兔体内能引起强烈的、特异的免疫反应

,

而常

规抗原制剂仅能勉强成功地引起免疫反应。由于纳

米控释系统能保护抗原并能促进派伊尔小结的摄

取

,

用于

po

纳米免疫制剂应该相当有效。其粒度大

[19,20]

温　涛等

:

纳米载体药物应用的研究进展

・

239

・

载有抗精神病药物

savoxepine

的聚乳酸纳米粒

子

,

在体内可根据不同粒子大小和药物含量

,

药物的

释放过程可控制从几小时至

30

多天。载有乙琥胺

,

5,5

2

diphenylhydantoin

和扩散卡马西平的聚氰基丙烯

酸乙酯纳米囊

,

药物的释放主要从囊心油质中通过

囊壁缓慢地出来

,

从而对这些抗癫痫药物起到缓释

作用。纳米控释系统经过适当的修饰

,

还可通过血

脑屏障

,

将药物定向地输送到中枢神经系统而发挥

作用。给小鼠

iv

亮啡肽类药

dalargin

或载有

dalargin

的聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子

,

均不易通过血脑屏

障

,

不能产生镇痛作用

,

而载有

dalargin

的纳米粒子

表面用吐温

80

(

polysorbate80

)

修饰

,iv

后

,

即能产生

[28]

镇痛作用

,

说明此种形式的纳米粒子能通过血脑

[28]

屏障。有研究也证明

,

用吐温

80

修饰的聚氰丙

烯酸丁酯纳米粒子

,

能输送阿片受体激动剂

loperamide

通过血脑屏障

,

从而发挥镇痛作用。

药物神经节苷脂口服生物利用度低

,

通常只限

于胃肠外用药

,

为了能使其适用于口服途径

,Polato

[30]

等制备了神经节苷脂的聚氰基丙烯酸烷基酯纳

米微球和纳米囊

,

并证明纳米囊的载药量更多。释

放实验证明

,

纳米囊在酸性介质中是稳定的

,

没有药

物释放

,

而在碱性介质中

,

药物释放受油相的组成和

[31]

油Π聚合物比例的影响。

Kim

等制备了载有硝苯

地平的聚己内酯、聚乳酸聚乙醇酸

(

1

∶

1

)

共聚物、

eudragit

(

RL

Π

RS

)

等

3

种纳米粒子

,

粒子直径在

120

～

210nm,

与硝苯地平的对照溶液相比

,

纳米粒子剂型

药物的高峰浓度

(

C

max

)

都下降

,

T

max

和

MRT

都延长

,

eudragit

纳米粒子的相对生物利用度明显增加。给

内膜的形成。所以

,

血管内局部应用纳米控释系统

防治血管再狭窄具有药用前景

,

但有待进一步完善

和临床验证。

2

　结束语

纳米载体药物还有其他诸多的研究方向

,

具有

极好的药用前景和商业价值

,

而它的研发模型也具

有较强的理论基础和实验依据。但目前还面临着很

多的挑战

,

主要表现在纳米载体材料的制备以及生

物兼容性化、载体药物机理研究、分析方法的不完善

及纳米载体材料在体内的毒性研究。限制纳米载体

药物的大量研究和使用的瓶颈在于其制备

,

这是因

为针对不同的药物分子必须采用不同的合成方法

,

而且还需选择不同的载体材料。目前纳米载体药物

的合成主要采用液相合成

,

这包括水热合成、模板合

成以及界面合成等方法。另一个限制纳米载体药物

的大量使用的原因在于纳米载体材料在体内的毒性

研究。虽然目前已有大量的生物兼容性材料应用在

纳米载体药物研究

,

但它们的毒性研究却受到载体

药物机理研究方法和分析方法不完善的限制。如聚

氰基丙烯酸异己酯已大量地被用做各类药物的载

体

,

但它在人体内的毒性至今还处在研究之中

,

无法

定论。目前已有原子力扫描电镜

(

AFM

)

、透射电镜

(

TEM

)

和激光光散射法等先进分析手段可研究纳米

载体药物形态

,

但对纳米载体药物在体内的作用机

理的分析手段还处在完善之中。

可以预见

,

随着合成方法、分析设备的进一步改

进、分析手段的加强及实验药理基础工作的积累

,

纳

米高分子载体药物将得到广泛开发应用。

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原发性高血压大鼠口服用药

,

结果表明

,

硝苯地平纳

米粒子剂型的早期降压作用不明显或降压幅度减

小

,

降压作用的维持时间延长

,

硝苯地平的纳米粒子

对其可起到缓释、长效、提高生物利用度和平稳降压

的作用。美国

Michigan

大学儿科心血管系统

Levy

教授所领导的研究小组长期致力于纳米控释系统的

研究

,

并首先提出

:

将纳米控释系统与导管介入技术

相结合

,

对心血管内局部用药

,

防治血管成形术后的

再狭窄。后来的实验证明该设想的可行性。在狗的

颈Π股动脉离体模型中

,

载有抗血管平滑肌细胞增生

药

U

2

86893

的聚乳酸聚乙醇酸

(

PLGA

)

共聚物纳米粒

子能被动脉组织吸收

,

吸收程度与纳米粒子直径和

[32]

载药量呈负相关。此外

,

荧光标记的

PLGA

纳米

粒子和载有地塞米松的

PLGA

纳米粒子

,

在大鼠血

管再狭窄模型中证明

,

局部血管内输注纳米粒子

,

可

使药物在局部血管组织中长期驻留

,

并能减少新生

・

240

・

药学学报

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lacticacid

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