2024年3月6日发(作者：)

第一章 绪论

1.临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。是药理学科的分支。临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科，涉及医学和药学的研究领域。

2.临床药理学的意义：.指导临床合理用药安全、有效、经济。新药研发。.医学教育、医师培训。

3.临床药理学研究内容和任务：1.新药的临床研究与评价。2.市场药物的再评价。3.临床药动学研究。4.药物不良反应监测与药物警戒。5.药物的相互作用研究。6.教学与培训。7.咨询服务。（前5条为内容，七条为任务）

第三章 临床药物代谢动力学

1.临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics）：是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物及其代谢产物在体内吸收、分布、转化和排泄过程的一门学科。用数学语言定量、概括、简明地描述体内药物极其代谢产物随时间变化的规律。

2.一级速率过程：在单位时间内药物的吸收或消除是按比例进行的药物转运过程，又称线性动力学过程，其特点是药物的消除半衰期不随剂量不同而改变，auc与计量成正比，平均稳态浓度与计量成正比。公式： 。

3.零级速率过程：单位时间内机体消除的药物量是定值，与药物浓度无关。公式： 。

5.曲线下面积（AUC）：以血药浓度为纵坐标，相应时间为横坐标，绘出的曲线为药时曲线，坐标轴与药时曲线围成的面积称为血药浓度——时间下面积，简称药时曲线。AUC=Co / k，单位： 。

6.表观分布容积（Vd）：体内药物分布达到稳态时，按药物浓度来推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。意义是反映药物在体内的分布广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd=Do/Co=Dt/Ct 可推出Dt=Vd*Ct。

7.消除速率常数K：表示单位时间内机体清除药物的百分速率。K=0.693/t1/2。Vd范围：5，血管内；10--20，细胞外液；20--30，细胞内液；30--40，全身分布；＞40，与组织结合。

8.消除半衰期：一级消除的药物浓度降低一半所需的时间，意义是反映药物清除的快慢，制定给药间隔，将药物分类指导临床用药。

9.血浆清除率（CL）：单位时间内机体能将多少血浆内的药物清除，常以血浆容积表示，单位为L/H或L/(h*kg) ，CL=K*Vd。

10.稳态血浆浓度（steady-state plasma concentration，Css)：如果给药时间间隔短于清除药物的时间，药物在体内蓄积，随着给药次数的增加，药物在体内的蓄积越来越多，当一个时间间隔内药物的摄入量等于排出量时，此时的血浆浓度即为稳态浓度，一般给药6到7个半衰期后，达稳态浓度，药物达稳态浓度值与药物的半衰期有关。

11.生物利用度（bioavilability）：药物被吸收进入体循环的速度与程度，吸收程度通常用AUC表示，吸收速度通常用Cp Tp表示，可分绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度：经血管外给药的吸收程度，即检测制剂的AUC与该药静脉注射的AUC之比。

相对生物利用度：两种制剂都应血管外给药，选择一种作为参考制剂进行比较。

第五章 药物的临床研究

4.临床试验前的准备与必要条件：（老师给的）①药物临床研究批件SFDA；②临床研究资料：药学，药理，毒理；③研究用药品符合GMP要求；④国家药品临床研究基地内进行；⑤临床研究计划，经伦理委员会批准治疗药物检测；⑥知情同意书。

2.临床试验单位及研究人员应具备的条件：负责药物临床试验的医疗单位，应为国家药物临床试验机构。这些机构，应具有较好的医疗条件及药效、毒效检测条件，有经过严格的培训，具有较丰富临床经验及科研能力并经过临床药理学训练的临床医师，保证能对试验药物进行科学的实验与评价，并能保障受试者的安全，对实验可能发生的不良反应能及时处理。

3.新药：系指未曾在中国上市销售的药品，已上市的药品改变剂型、改变给药途径等。

4.新药临床试验的分期及其主要研究内容：新药的临床试验可分为四期：

Ⅰ期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。通过人体耐受性试验及人体药代动力学研究观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征，为制定给药方案提供依据。一般为健康志愿者，20-30例。

Ⅱ期：治疗作用初步评价阶段。其内容为初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。可以采用多种形式，包括随即盲法对照临床试验。一般选用100例。Ⅲ期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步

验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价礼仪与风险关系，最终为药品注册申查提供充分的依据。试验一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验，一般选300例。

Ⅳ期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2000例。一般随机对照试验不少于100对，多个适应症的不少于60对。

5.生物等效性（bioequivalence，BE）是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。

6.生物等效性试验：是通过与参与制剂的吸收程度和吸收速度的比较来评价受试制剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。

7.生物利用度（bioavailability，BH）是指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物吸收到循环的相对量或吸收程度。

8.4Rs（临床试验设计的四性原则）：①代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则；②重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠；③随机性：要求试验中各组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移；④合理性：指实验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。

9.人体耐受性试验初始剂量的确定：①有同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量作为初始剂量；②有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；③同类药临床有效量的1/10作为起始量；④无临床试验相关资料，可用临床前动物实验结果推算。

10.设盲包括以下几种：①不盲：受试者和研究对象均知道分组、用药情况，其优点是简单、易行、依从性好，缺点是可能产生偏性，特别是面对主观指标时；②单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生；③双盲：受试者和研究者均不知道分组、用药情况，以保证资料的获取和评价不偏不倚，客观的进行，缺点是临床不容易开展，依从性受影响，增加临床管理的难度；④三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组、用药情况，全部资料统计分析结果后再揭盲。

11.对照组的设置包括：空白对照、安慰对照、标准对照和双模你对照。（P79看看）

12.安慰剂：是一种不含活性药物的制剂，本身不具有药理活性，其被加工成大小、形状、颜色等均与试验药品一样。

第六章 治疗药物监测

1.药物浓度监测（治疗药物监测）（Therapeutic Drug Monitoring, TDM)：（老师给的）采用灵敏的分析测定手段， 测定血液和或其他生物体液中药物或其代谢物浓度，①探讨体内药物浓度与疗效及毒性的关系，确定安全范围；②运用药动学原理计算药动学参数，制定最佳用药方案，做到合理用药。

的基础：相同的血液浓度，相同的药效强度。

3. TDM的临床用药意义：①指导临床合理用药；②给药个体化；③药物过量中毒的诊断；④确定合理的给药间隔；⑤药物遗传学监测；⑥判断患者的用药依从性；⑦鉴定医疗事故与差错、医疗纠纷的法律依据。

4.需TDM药物的基本条件：（资料上的）①药效和毒性反应与血药浓度呈 一定相关性；②需长时间用药；③判断药物疗效指标不明显；④已知有效浓度范围和药代动力学的参数；⑤具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法。

的指征（适应症）：（老师给的）①毒：安全范围窄、不良反应严重且个体差异大的药物；②饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物；③难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似，难判断疗效；④久：长期服药又容易发生毒性反应的药物；⑤联：联合用药时发生相互作用；⑥变：药动学参数改变（肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患；生物利用度差异大的药物，同剂量时血浓差异大）；⑦找： 常用剂量下无效需查找原因时（个别情况下确定病人是否按医嘱服药； 提供医学法律依据）。

6.不考虑进行TDM：①药物本身安全范围大，不易发生不良反应；②有效血药浓度还不明确的药物；③药力作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物；④与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反应治疗效果的药物；⑤血药浓度不能预测药力作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物。

6. 肌酐清除率是判定肾功能的金指标。

7.有效血药浓度范围（therapeutic range）：是指最小有效浓度与最小中毒浓度之间的血药浓度，临床常将此范围成

称为药物治疗窗。

8.目标浓度：是指根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值，目标浓度的设立必须考虑治疗指证、个体病人的生理病理状况、病人的用药史等。

9.治疗指数（CI）：是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量LD50和半数有效量ED50的比值爱表示。CI低的药物就是血药浓度安全范围窄，治疗量与中毒量十分接近的药物，容

易以发生不良反应和中毒，应常规进行TDM，如地高辛、锂盐、茶碱，奎尼丁等。

10.青霉素类抗生素无需进行TDM；抗菌药如庆大霉素，阿米卡星，氨基糖苷类及抗精神神经药如苯巴比妥，苯妥英钠需进行TDM。

的临床应用：利用血药浓度调整给药方案：

①稳态一点法：是患者安医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次采集血样，测定药物浓度，根据结果调整剂量。若此时测得的浓度与目标浓度相差较大，可根据下式调整用药方案：D’=D×C’∕C D’为调整剂量，D为原剂量，C’为目标浓度，C为测得的血药浓度。

②重复一点法：只需采血两次，即可求出清除速率常数K和表观分布容积V d。具体方法：给患者两次相同实验剂量，每次给药后采血一次，采血时间需在消除相同的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述计算

式中C1 和C2分别表示第一次和第二次所测血药浓度值，D为实验剂量，t为给药间隔时间。

③Bayesian反馈法。

12.需要进行TDM的药物： ①抗菌药物：庆大霉素，阿米卡星，奈替米星，妥布霉素，卡那霉素等氨基糖苷类，氯霉素，去甲万古霉素和万古霉素等；②精神神经类药物：苯巴比妥，卡马西平，丙戊酸和乙琥胺；③心血管系统药物：地高辛，洋地黄毒苷，普鲁卡因酰胺，奎尼丁和利多卡因等；④呼吸系统药物：茶碱，氨茶碱等E抗肿瘤药物：甲氨蝶呤等。

分析方法简介：①放射免疫法（RIA）；②酶免疫法（EIA）或称酶联免疫吸附分析法（ELISA）；③荧光免疫法（FIA）；④高效液相色谱法（HPLC）；⑤微生物测定法--适用于抗菌药物浓度测定。

第八章 老年人临床用药

1.老年人药效学特点：临床经验显示，老年人对药物的反应较年轻人强，易发生不良反应甚至中毒。一方面是由于药动学作用，即血药浓度随即曾龄而增高；另一方面是由于药效学作用，即靶细胞或器官的敏感性增加，造成相同血药浓度下的效应增强。①对中枢神经系统抑制药敏感性升高；②对β-阻滞剂等对心脏有传导抑制作用药物应减量。动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低血压及高血压时易出血。低钾低蛋白血症及心肌损害，易出现地高辛中毒。应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物时，易致低血糖。

2.老年人药动学特点：

（1）吸收：①胃酸缺乏；②胃排空和肠蠕动速度减慢；③胃肠道和肝血流量减少；④吸收面积减少；

（2）分布：①机体成分改变，使水溶性药物更易集中于中央室，分布容积减少，脂溶性药物更易集中于周围脂肪组织，分布容积增大；②药物与血浆蛋白结合的变化：该变化因药而异，药物与血浆蛋白结合率降低，游离型药物增多，表观分布容积增大；反之，则表观分布容积减少；

（3）代谢：①肝血流量减少；②肝微粒体酶活性下降；

（4）排泄：肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肌酐清除率降低。

3.老年人用药特点：①用药总量多且疗程长②主观选择药物的要求高③个体差异大④依从性查⑤不良反应发生率高

4.老年人用药原则：①明确用药目的，严格掌握适应症；②恰当选择药物及剂型；③给药方案应个体化，必要时进行TDM；④恰当联合用药；⑤用药时间不宜过长，长期用药应定期随访；⑥减少和控制应用补养药。

5.老年人常用药物：①震静催眠药：小剂量用药，交替使用；②抗高血压药：从小剂量开始，即为成人用药的12或13使用第二周再联合第二种减压药，小量或缓慢增加剂量，联合用药如：利尿剂+B阻滞剂，利尿剂+转换酶抑制剂，钙拮抗剂+转换酶抑制剂，尽量选用长效制剂抗心力衰竭药；③抗菌药。

第九章 妊娠与哺乳期妇女的临床用药

1.妊娠期母体药动学特点：

（1）吸收：恶心、呕吐等早孕反应使药物吸收减少；孕激素升高使胃酸分泌减少，胃排空延长，胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢，致使药物吸收延缓；肠道PH升高，有利于弱碱性药物的吸收；对生物利用度的影响较小。

（2）分布：妊娠期血容量增加，使血液稀释，水溶性药物的血药浓度降低；白蛋白减少，血浆中内源性配体（如类固醇激素）增多，致使游离性药物增加，结合性药物减少，由于游离性药物增加易转至各房室或胎儿，使药物分布容积增大。

（3）代谢：肝血流无明显变化，但肝微粒体药物代谢酶的活性变化不一，有的药物代谢增加（苯妥英钠），有的药物代谢受抑制（茶碱类）。

（4）排泄：妊娠早期，由于心搏出量和肾血流增加，引起内生肌酐清除率相应增加，一些

经肾排泄的药物排泄加快，血药浓度降低；妊娠晚期仰卧位时，母腹部容积增大，腹内压增加，肾流血量减少，经肾排泄的药物排泄减慢，作用时间延长。

2.影响药物经胎盘转运的因素：①药物脂溶性：脂溶性高的（硫喷妥钠）易通过，脂溶性低的（肝素）不易通过。②药物相对分子质量：小分子药物易通过。③药物解离度：离子化程度低的药物经胎盘转运快。④药物与蛋白结合率：药物与蛋白结合后不易通过胎盘。⑤膜表面积和厚度：妊娠晚期滋养层厚度变薄，绒毛膜面积增大，药物转运更活跃。⑥胎盘血流量。

3.胎儿的药动学：①吸收：A通过胎盘转运至胎儿循环再到胎儿组织不存在吸收过程；B经过羊膜进入羊水中存在吸收过程，羊水中蛋白质极少，药物大多呈游离状；C羊水-肠道循环：羊水中的药物可被胎儿吞咽进入肠道，并被吸收入胎儿血液循环，原型药及其代谢产物经胎尿、胎粪排出，后又因胎儿吞饮羊水，使药物重新进入胎体，形成羊水-肠道循环。②分布:药物主要分布在胎儿脑和肝（血流量大，脂肪量大）。③代谢：胎儿肝代谢酶活性明显低于成年人，代谢能力低。④排泄：胎儿肾小球率过滤低，药物及其代谢产物排泄延迟，尤其是代谢后形成极性大的物质，难通过胎盘屏障向母体转运，在胎儿体内积蓄造成损害

4.不同妊娠期用药特点：①在卵子受精后2周，即孕卵着床前后，药物对胚胎的不良影响主要表现为“全”或“无”现象，“全”表示胚胎受损严重而死亡，最终流产，“无”指无影响或影响小，可由其他正常分裂细胞代偿受损细胞，不出现异常；②受孕后3-12周，是致畸的高度敏感期，胎儿各部分开始定向发育，主要器官均在此阶段初步形成，药物可能对即将发育成特定器官的细胞产生伤害，是胎儿发育停滞或出现畸变；③妊娠中期和晚期是致畸敏感期，器官发育相对完善，药物的不良影响主要表现为发育迟缓和功能缺陷，如此阶段服用地塞米松，可引起胎儿神经内分泌紊乱。

5.妊娠合理用药原则: ①根据孕龄用药；②选择用药种类；③尽量少用或单用药；④避免用新药。

6.治疗早产用子宫收缩抑制药：b2受体激动药，硫酸镁，钙通道阻滞药等。

第十章 遗传药理学

1.遗传药理学pharmacogenetics：是阐述遗传在机体对药物和外源性物质反应变异中的作用，特别是运用基因组序列和其变异的信息，阐明药物反应个体差异发生机制的一门新兴学科。

2.遗传药理学内容：①探讨药物反应个体差异与遗传的关系；②阐明遗传变异的分子基础和临床意义；③建立药物引起异常反应的预测方法；④分析药物对遗传基因的影响（致畸和致癌作用）；⑤研究遗传病的药物治疗和基因治疗。

3.对药动学的影响：

（1）药物氧化代谢酶的基因多态性：CYP450是参与内源性物质和外源性药物氧化代谢酶的主要酶系，有功能意义的同工酶有约50种，同时又具有多态性的特征。

①CYP2C9：其蛋白约占CYP450总量的20%，催化约12%，临床常用药包括华法林，氯沙坦，布洛芬等。CYP2C9的代谢能力与其基因型有关，CYP2C9*3患者需华法林少于CYP2C9*1，所以应用等量华法林时，携CYP2C9*3患者并发出血率明显。

②CYP2C19：基因定位于10号染色体，S-美芬妥英4‘-羟化酶是CYP2C19的标志酶，其底物还有奥美拉唑。CYP2C19基因多态性对酶活性影响具有明显基因剂量关系，野生型纯合子酶活性高于野生杂合子，对于HP感染消化道溃疡者应用奥美拉唑合用阿莫西林，PM(弱代谢型)和DM(强代谢型)杂合子的溃疡愈合率高于EM纯合子。

③CYP2D6：美托洛尔。

（2）药物代谢转移酶的基因多态性：乙酰基转移酶（NAT）：其多态性可影响药物血药浓度而影响其疗效和不良反应。对于异烟肼治疗结核病快乙酰化患者疗效欠佳，易出现耐菌株，异烟肼血药浓度低，在体内生成大量的乙酰肼而引起肝硬化。慢乙酰化患者疗效好，但易出现外周神经炎的不良反应。

（3）药物转运体基因多态性：糖蛋白：其作用底物广泛，包括众多抗肿瘤、抗生素、强心苷类、B受体阻断药等，多药耐药现象为临床肿瘤化疗失败的主要原因之一，肠道上分布的P-糖蛋白逆向将药物泵出肠粘膜上皮细胞，减少了药物的吸收，降低了生物利用度。

4.对药效学的影响：

药物效应酶的基因多态性：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷引起的溶血性贫血。

第十一章 药物相互作用

1.药物相互作用（drug interaction）：是指几种药物同时或前后序贯应用时，药物原有的理化性质以及药代动力学或药效学发生改变。

2.药物相互作用的分类与机制：①药剂学相互作用：配伍禁忌：沉淀、浑浊、酸碱混合、助溶剂失效。②药动学相互作用：药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节受到影响，

最终使其在作用部位的浓度增加或减少从而引起药效相应改变。③药效学相互作用：药物作用于同一受体或不同受体上，产生相加、增强或拮抗作用。

3.药动学的相互作用：

A 影响吸收的药物相互作用：

①螯合物的影响：四环素与硫酸亚铁同服，可致四环素的血药浓度明显降低，生物利用度下降。

②胃肠道PH的影响：水杨酸类与碳酸氢钠同时服用，可因碳酸氢钠升高了胃内的PH使弱酸性水杨酸吸收少。

③胃肠道运动的影响：促胃肠动力药多潘立酮、西沙必利可促进胃排空，是其它药迅速进入小肠，使药物的吸收提前。而抗胆碱药阿托品、抗组胺药可以延缓胃排空，使是进入小肠的速度 减慢，从而药的达峰时间延迟，抑制药物的吸收速度。

B 影响分布的药物相互作用：

①竞争血浆蛋白结合位点：蛋白结合的置换作用仅对蛋白结合率高（>90%）产生置换作用而致药物中毒。如水合氯醛可将华法林从血浆蛋白结合位点置换出来，导致出血倾向。呋塞米置换水合氯醛出现出汗、脸潮红、血压升高。

②竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量：圭尼丁将地高辛从心肌组织置换出来，引起地高辛中毒。

C 影响代谢的药物相互作用：细胞素P450是体内药物代谢相关的重要酶系

①酶的诱导：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、水合氯醛，吸烟喝酒有肝药酶诱导使药、代谢率加强，提高环孢素、环磷酰胺、苯妥英钠的代谢。

②酶的抑制：1.可逆性抑制：竞争性抑制、非竞争抑制、反竞争性抑制；2.不可逆性抑制。肝药酶抑制剂可减慢自身或相互作用药物药物的代谢速率使血药浓度升高，半衰期延长，药理活性增强。

D 影响排泄的药物相互作用：

①干扰肾小管分泌：肾小管转运体分为阴离子转运体OAT和阳离子转运体OCT。法莫替丁的肾小管分泌主要经OAT3介导，其与丙磺舒合用：丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，使法莫替丁肾清除率降低。圭尼丁可抑制肾近曲小管上皮细胞转运体MDR1，使地高辛经MDR1的分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高辛的血药浓度明显增加。

②改变尿液PH，影响肾小管重吸收：苯巴比妥、水杨酸等酸性药物中毒可用碳酸氢钠碱化尿液，解救药物中毒，增加排泄。

4.药效学的相互作用

①相加作用：1+1=2，如氨基糖苷类抗生素的链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素等与肌松药筒箭毒碱、戈拉碘铵等去极化型药物合用，使肌松作用加强，发生呼吸机麻痹。

②协同作用：1+1>2，如镇静催眠药与抗精神病药合用，中枢抑制作用可加强。

③拮抗作用：1+1<2。1.竞争性拮抗：组胺药与抗组胺药拮抗H1受体。2.非竞争性拮抗：琥珀胆碱和乙酰胆碱阻断作用。3.生理性拮抗。4.化学性拮抗

5.发生药物相互作用的高风险药物：①抗癫痫药（苯妥英钠）；②心血管药物（奎尼丁，普萘洛尔，地高辛）；③口服抗凝药（华法林，双香豆素）；④口服降糖药（格列本脲）；⑤抗AIDS病药（蛋白酶抑制剂：利托那韦）；⑥抗菌药及抗真菌药（红霉素，利福平，酮康唑）；⑦消化道用药（西咪替丁，细沙比利）。

6.药物相互作用的临床对策：①详细记录用药史；②掌握重要的药物相互作用的发生机理；③计算机化的药物相互作用警示系统；④在保证疗效的情况下，尽量减少合用药物数量；⑤对使用治疗窗狭窄的药物的患者提高警惕。

第十二章 肝肾疾病与临床用药

：即肝摄取率，指药物通过肝时从从门脉血消除的分数。ER=Q（CA—CV) /Q*CA=（CA—CV) /CA。Q：血流量；CA:进入肝时的血药浓度；CV：流出肝时的血药浓度。

：即药物的肝清除率是指单位时间内有多少毫升血浆中所含的药物被肝清除。CLH=Q*ER=Q（CA—CV) /CA。

3.经肝消除的药物可划分高ER和低ER两大类：①ER>0.5，ER越高，CLH就越大。若ER趋向于1，则CLH趋向于Q。即血浆中的药物通过肝时可在瞬间被消除，由于这类药物的肝清除率受肝血流量的限定，故称流速限定药物，如利多卡因、拉贝洛尔、吗啡、维拉帕米。②ER<0.3，则要考虑肝清除能力，包括药物代谢酶活力及经胆汁排泄率，称消除能力限定性药物，如地西泮、氯磺丙脲、地高辛、华法林和氨茶碱等。

4.肝脏疾病对药物代谢的影响：①药物的消除降低；②前药的活性型转化降低；③首关消除改变。

5.肝脏疾病血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率降低导致Vd增大，t1/2延长。

6.肝脏疾病时药效学的改变：①对中枢药物敏感性增强；②对抗凝药物敏感性增强；③对

降糖药敏感性增强；④对某些药物的敏感性降低。

7.肝脏疾病时的用药问题：①慎用经肝代谢且不良反应多的药物；②禁用或慎用损肝药物，避免药物性肝毒性的发生；③禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物；④禁用或慎用抗凝药物；⑤不宜用经肝活化生效的药物。

8.肾脏疾病时的选择药物：①尽量避免应用有肾毒性的药物如氨基糖苷等；②肾功能不全时具有活性的药物原形及代谢产物蓄积可使药物治疗效应加强，导致毒性反应；③皮质类固醇、四环素等，有抗同化作用或增强异化作用可致负氮平衡，加重肾功能不全患者的氮质血症；④部分药物其毒性反应可因肾功能不全而加剧，如镇静药、吗啡等对神经系统方面的不良反应增加。

9.肾疾病时给药方案的调整：①减少每次给药剂量，给药间隔时间不变；②延长给药间隔时间，给药剂量不变；③减少每次给药剂量与延长给药间隔时间同步进行。

10.剂量调整的计算

①剂量调整系数Kr的计算：Kr=1—F（1—CLcr/100）。F：肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数；CLcr：肌酐清除率。

②减少给药剂量给药间隔时间不变：Xr=Xo*Kr=Xo*[1—F（1—CLcr/100)]。Xo Xr分别为正常和肾衰患者的给药剂量。

③延长给药间隔时间而剂量不变：Tr=T/Kr=T/[1—F（1—CLcr/100)]。T和Tr分别为正常和肾衰患者的给药间隔时间。

例：庆大霉素，F=90%，患者CLcr=60ml/min，肾功能正常时每8小时给药80mg，对肾衰患者应如何调整给要方案？（对于杀菌性抗菌药，常常采用延长给药间隔时间的方法进行调整）

因此Tr=T/Kr=T/[1—F（1—CLcr/100)]=8/[1-90%(1-60/100)]=12.5(h)。应调整为每12.5h给药80mg。

第十四章 药物不良反应与药源性疾病

1.药物不良反应（ADR）：是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，给予正常计量药物时出现的任何有害的、与用药目的无关的反应。

2.药源性疾病（DID）：是一类由于药物为治病因子，引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的综合症。

3.药物不良事件（ADE）：药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件（经历）并非一定与该药有因果关系。

4.药物不良反应按照Davis法分为两类：（1）A型不良反应特点：呈剂量依赖型、能够预测、发生率较高、死亡率较低，停药或减量为处理措施。（2）B型特点：与剂量无关，与人体特异性体质有关，难以预测，发生率低，但死亡率高，一但出现立即停药。

的监测系统：①自发呈报系统：对罕见ADR的发展是唯一可行的经济方式。优点：监测范围广、参与人员多、不受时间空间限制，是ADR的主要信息源。缺点：漏报发生率高，不能计算ADR的发生率，报告随意性易导致资料偏差。 ②医院集中监测：优点：可计算ADR的发生率，并探讨其危险因素、资料详尽、数据准确可靠。缺点：数据代表性差，缺乏连续性、费用较高，其应用受到一定限制。

监测范围：有关新药的任何可疑的不良反应、明显影响病人治疗的不良反应、特殊群体用药、罕见的或尚未过报道的可疑药物不良反应、可疑的药物相互作用。

的监测方法：个例报告、综合分析、病例对照研究、队列研究、记录联结。

第十五章 药物滥用与药物依赖性

1.药物滥用（drug abuse）：指与医疗目的无关的反复大量使用一些具有依赖性或称依赖性潜力的药物，用药者采用自身给药的形式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和一些异常行为。

2.药物依赖性的分类：①精神依赖性：用药后滥用者产生愉悦、幻觉及满足感，使滥用者在精神上表现为对药物渴求，为寻求这种感觉反复用药产生强迫性用药行为以达舒适感。②身体依赖性：大多数具有依赖性特征的药物经反复使用所造成机体的一种病理性适应状态。③药物成瘾：指强迫性失去控制的用药行为是精神依赖性和身体依赖性共同造成的结果。

3.致依赖性药物的分类：①麻醉药品：阿片类（吗啡），可卡因类（可卡因、古柯叶），大麻类（四氢大麻酚）；②精神药品：镇静催眠药和抗焦虑药（巴比妥类、苯二氮卓类），中枢兴奋剂（苯丙胺，甲基苯丙胺），致幻剂（麦角二乙胺）。

4.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。

第十六章 药物经济学基础

1.药物经济学（pharmacoeconomics，PE）：是药物学与经济学相结合的一门边缘学科，它将经济学原理、方法和分析技术应用于如何提高药物资源的配置效率，评价临床药物治疗过

程中的成本-效果（益）关系，以此指导临床医师制定合理治疗方案，控制药品费用的过快增长，为药物市场营销提供科学依据，为政府制定相应药品政策，优化卫生资源合理配置，提供决策依据。

2.成本：分三种：①直接成本：是提供医疗服务所需的费用，包括直接医疗成本和直接非医疗成本；②间接成本：是因疾病，伤残或死亡导致的成本损伤，如误工费，时间成本，贴现率等；③难确定成本：是因疼痛和不幸引起的费用，如精神损伤。

3.药物经济学的评价方法：

①成本-效果或费用-效果分析（CEA）：是将备选方案的成本以货币的形式计量，收益则以临床指标来表示，进而对备选方案的成本和效果进行分析和比较的一种评价方法；

②成本-效用分析CUA：是将预防诊治和干预项目的成本以货币形态计量，收益以效用指标来描述，并对成本和收益进行比较，进而对备选方案的经济性进行比较的方法，它是特殊形式的成本-效果分析；

③成本-效益分析CBA：是对备选方案的成本和收益均以货币形态予以计量和描述，并对货币化的成本和收益进行比较的一种评价方法；

④最小成本分析最低限度费用分析CMA：是在结果完全相等的情况下，比较两个或多个防治方案间费用差异的分析，以便成本最小的方案。

4.药物经济学的研究步骤：①明确解决的问题；②确立研究目的；③备选方案比较；④选用分析方法；⑤备选方案成本测算；⑥结果预测；⑦贴现；⑧计算经济学评价指标；⑨灵敏度分析；⑩作出结论与解释。

第二十二章 抗菌药物

1.抗生素后效应（PAE）：是在制定给药方案时需综合考虑的重要指标之一，某些抗菌药物作用于细菌一定时间，去除抗菌药后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间。

2.抗菌药物临床用药的基本原则：①根据病原学检查结果，平衡掌握适应症。②熟悉药物的抗菌谱、药动学特点、适应症和不良反应。③根据患者的生理、病理及免疫状态而合理用药。④抗菌药在下列情况下应严力控制或尽量避免：1术后预防用药，2皮肤粘膜局部用药，3病毒感染和不明原因发热，4联合应用抗生素须有明确的指证。⑤给药方案剂量和疗程要合理。⑥综合治疗在抗感染治疗的重要性。

3.细菌耐药性的分类：①固有耐药性：是由细菌染色体基因决定的代代遗传的耐药行，如肠道杆菌对青霉素的耐药。②获得耐药性：大多由质粒体介导，但亦可由染色体介导，如金葡菌对青霉素的耐药。

4.联合用药的适应症：①单药不能控制的严重感染，②单药不能控制的混合感染，③病因不明的严重感染，④长期用药有产生耐药行可能者，⑤毒性较大的药物剂量得以减少，⑥感染部位药物分布有缺陷者。

5.抗菌药物PK|PD结合模型与临床应用研究：PK|PD结合模型是抗菌药物新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学：通过血药浓度—时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、Cl即t1/2等PK参数；药效学包括体外MICs/MBCs/KCs/Sub-MIC/PAE以及体内的ED50与TI。其杀菌有两种模式：

①时间依赖性（短PAE），如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶。PK/PD参数：T>MIC；②时间依赖性（长PAE），如链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素。PK/PD参数：T>MIC；③浓度依赖性，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。PK/PD参数：C max/MIC或AUC24/MIC。

6.抗菌药物种类及其作用机理：1β-内酰胺类：抑制菌细胞壁后期合成，繁殖期杀菌剂；糖肽类：抑制菌细胞壁中期合成，同上；3磷霉素类：抑制菌细胞壁早期合成，同上；4氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌剂

5大环内酯类：抑制细菌蛋白质合成，快速抑菌剂；6四环素类：抑制细菌蛋白质合成，快速抑菌剂；7林可霉素类：抑制细菌蛋白质合成，快速抑菌剂；8氯霉素类：抑制细菌蛋白质合成，广谱抑菌剂；9恶唑烷酮类：抑制细菌蛋白质合成，窄谱 低抑高杀；10链阳菌素类：抑制细菌蛋白质合成，窄谱 低抑高杀；11利福霉素类：抑制细菌RNA合成，静止期杀菌剂；12喹诺酮类：抑制细菌DNA 合成，静止期杀菌剂；13磺胺类：抑制细菌叶酸，DNA 合成，静止期抑菌剂。

7.抗菌药物药动学指导临床用药：①感染部位有效药物浓度：常规剂量给药----血液、浆膜腔、血供丰富组织，体液均可大搞有效浓度；脑组织、脑脊液、骨组织、前列腺、痰液等常难达到有效浓度；骨组织感染药物选择：克林霉素，林可霉素，磷霉素，大多数喹诺酮类；前列腺感染的药物选择：喹诺酮类，大环内酯类，smz，tmp；脑膜炎：选用青霉素，磺胺。②根据感染程度不同选择给药途径：轻中度感染——选择口服吸收好的药物；严重感染——静脉给药；③尽量避免局部用药，特殊如真菌性脑膜炎可以鞘内给药；④妊娠用药注意禁用

氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类；⑤尿路感染药物选用：多数药物在尿液浓度很高——选用毒性低、价廉、小剂量口服药。

附加 肿瘤药

1.化疗的原则：联合、大剂量、间歇给药。

2.抗肿瘤药物按时相分类及其特点：按时相分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。

（1）细胞周期非特异性药物：对增殖周期各期，甚至对Go期都有作用。这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，杀伤作用强，快，呈剂量依赖性。其量效曲线呈指数性。这类药物因选择特异性不强，称细胞周期非特异性药物。

（2）细胞周期特异性药物：（抗代谢药、长春碱类）仅对增殖周期某些时相的细胞敏感的药物，抗代谢药S期，长春碱类M类。该类药物对肿瘤细胞作用往往较弱，慢，杀伤作用呈时间依赖性。

两类药物的用药方式取决于药物特点和肿瘤特点。细胞周期特异性药物：作用于分裂期细胞；细胞周期非特异性药物：作用于分裂期和静止Go期，分裂期更敏感。细胞周期历经4个时向：DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）。